第六章细胞因子ppt课件

.,第六章细胞因子,cytokine，CK,.,第一节概述,一、概念细胞因子（cytokine，CK）:指由细胞分泌产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。不包括补体、免疫球蛋白和一般生理性细胞产物。根椐产生细胞，可分为:1.淋巴因子（lymphokine）淋巴细胞分泌2.单核因子（monokine）单核巨噬细胞分泌3.其他细胞分泌的细胞因子,.,干扰素治疗急性乙型肝炎患者GeraldM.Edelman，男，35岁.主诉:因近日胃口欠佳、乏力、反复出现头晕、肝区不适而入院。患者入院前，自感全身乏力、萎靡、食欲不振，并有恶心、呕吐、头晕、失眠、巩膜、皮肤出现黄染入院。患者自述6年前体检发现HBsAg阳性，未作任何治疗。入院后，体格检查：肝肿大于肋下1cm、压痛，左肋下可触及脾脏；实验室检查：谷丙转氨酶升高，诊断为急性乙型肝炎。住院后经用拉米夫定、肝泰乐、维生素等抗病毒和护肝药物治疗两个半月，病情仍未明显好转；根据患者病情迁延不愈，医生随即在原用药的基础上，使用干扰素抗病毒治疗（500万U/次），使用干扰素四个月后，病人自感觉状态好转，使用干扰素抗病毒治疗6个月，患者血清谷丙转氨酶转正常，HbsAg转阴性，病人痊愈出院。问题：1、为什么使用干扰素能治愈“乙肝”？干扰素有哪些特点？2、除干扰素外细胞因子还有哪几大类？其理化性质和作用特点如何？,.,二、细胞因子的共同特性,受抗原、丝裂原等刺激后由细胞分泌产生，多为小分子。对靶细胞作用通常无抗原特异性。在较低浓度下即有生物学活性。通过与靶细胞表面受体结合发挥作用。以自分泌、旁分泌和内分泌的形式发挥作用。一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞也可产生多种细胞因子；一种细胞因子可作用于多种类型细胞（多效性），多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞（重叠性）；一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能（拮抗性），一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能（协同性）；细胞因子在体内相互调节，形成复杂的细胞因子网络。,.,.,第二节细胞因子的分类和生物学活性,一、细胞因子种类及各类的主要活性细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等（一）白细胞介素（interleukin,IL）简称白介素，是一类介导白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子。有30种（IL-1IL-35）,.,IL-1产生细胞：APC、淋巴细胞等生物学活性：协同刺激T、B细胞的活化、增殖与分化；诱导其他细胞产生IL-2、6、8，CSF等；促进单核巨噬细胞、NK细胞活化；内源性致热原、炎症介质。,.,IL-2产生细胞：活化的T细胞(Th1)生物学活性：刺激T细胞生长增殖、产生细胞因子；B细胞增殖分泌抗体；增强Tc、NK、M细胞毒活性。,.,（二）干扰素（interferon,IFN）,是由病毒或干扰素诱生剂诱导人或动物的有核细胞产生的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫应答等生物学活性。分类：三类IFN-、IFN-（I型干扰素）白细胞、成纤维细胞及病毒感染的组织细胞产生IFN-（型干扰素）由活化T细胞和NK细胞产生。生物学作用有：抑制病毒复制抗肿瘤免疫调节功能,.,（三）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）,分为：TNF-、TNF-两种。主要功能包括：杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；参与炎症反应；免疫调节,.,（四）集落刺激因子（colony-stimulatingfactor,CSF）,是指能够刺激骨髓造血干细胞和不同发育阶段的造血细胞增殖分化、并能在半固体培养基上形成细胞集落的细胞因子。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）多克隆集落刺激因子（Multi-CSF,IL-3）,.,.,（五）趋化性细胞因子(chemokine),指具有趋化功能的细胞因子。分子量为810kD。根据第一、二个半胱氨酸(Cys)排列方式分为4个亚家族：CXC（）IL-8CC（）单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemotacticprotein-1,MCP-1）C（）CX3C（）,.,（六）生长因子（growthfactor,GF）,是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。主要有：转化生长因子-（TGF-）表皮细胞生长因子（EGF）血管内皮细胞生长因子（VEGF）,.,案例：有一组病人被确诊为黑色素瘤。该组病人病情有如下特点：均为30岁以上成人；肿瘤原发部位为足底部或外阴及肛门周围皮肤；在病变发展过程中均有黑痣色素加深、体积增大、生长加快或溃破、发炎和出血等恶变的征象；肿瘤均在早期发生转移，转移部位见于肺、脑；部分病人有家族史。治疗：Rosenbery等在1989年首次采用将TNF-基因和IL-2基因导入肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继性免疫疗法，治疗了上述7例晚期黑色素瘤病人。结果：TIL细胞在病人体内存活了3周至3个月，肿瘤均有不同程度缩小，其中1例病人存活2年以上，1例病人存活近1年，取得了肿瘤细胞因子基因治疗的初步成功。问题：1、为什么细胞因子TNF-和IL-2基因能用于黑色素瘤的治疗？2、TNF-和IL-2由哪些细胞产生？3、它们有何生物学作用？,.,1、黑色素瘤又称恶性黑色素瘤，是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。此瘤多发生于皮肤，但也可见于黏膜和内脏器官。黑色素瘤的预后大多很差，淋巴管及血管转移常见；确诊本病后，病人的生存期为412个月。本病发病原因不明，一般认为与内分泌有关，经长时间日光照射、创伤刺激、不彻底的烧灼或活体检查、免疫功能低下、病毒感染等也可诱发本病。黑色素瘤目前以外科手术为主要治疗方法。但该方法对黑色素瘤，特别是晚期黑色素瘤疗效不佳。目前认为如果结合免疫和细胞因子等治疗，有可能提高疗效。本案例通过把TNF-和IL-2基因导入肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），然后将该细胞接种到病人的肿瘤组织。TIL在存活的过程中不断产生TNF-和IL-2，这些细胞因子通过直接作用、促进机体免疫细胞的增殖、分化和激活等方式杀伤局部的肿瘤细胞，从而达成一定的抗肿瘤效果。同时，与直接给予肿瘤病人细胞因子的疗法相比，因本方法直接作用于肿瘤部位，有效果较好、副作用较少和大大减少用药和治疗次数等优点。2、TNF-主要由活化的单核-巨噬细胞产生；IL-2主要由Th1细胞产生。3、TNF-的生物学作用包括：抑制或杀伤肿瘤细胞；抗感染作用；免疫调节；炎症介质；致热作用：TNF是一种内源性致热原，可直接刺激人体体温调节中枢引起发热。IL-2的生物学作用主要有：促进T、B细胞增殖和分化；促进NK细胞活化。,.,第三节细胞因子的生物学功能,（一）参与和调节免疫应答IL-1、IL-2、IFN等可刺激T、B细胞的生长增殖、上调MHC类分子的表达；Th1细胞分泌的IFN-、IL-2能促进CTL、NK和巨噬细胞的增殖，增强这些细胞的活性；Th2细胞分泌的IL-4、IL-5能刺激B细胞活化增殖，促进体液免疫。,.,（二）介导炎症反应前炎症细胞因子(pro-inflammatorycytokine)：指IL-1、IL-6、TNF和趋化性细胞因子，它们是炎症级联反应的启动者。能使血管内皮细胞和白细胞表达粘附分子，使白细胞于炎性处渗出。（三）刺激造血功能如M-CSF、GM-CSF、G-CSF刺激粒细胞和单核细胞的产生；EPO刺激骨髓红系增生；（四）诱导细胞凋亡IL-2可诱导抗原活化的T细胞发生凋亡；TNF可诱导肿瘤细胞的凋亡。（五）促进创伤的修复,.,第四节细胞因子受体,一、细胞因子受体（CKR）分类:膜结合型细胞因子受体（mCKR）可溶性细胞因子受体（sCKR）,.,(一)免疫球蛋白基因超家族如IL-1R、IL-6R、M-CSFR、SCFR(二)造血因子受体家族（型细胞因子受体家族）包括IL-27、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF和G-CSF受体(三)干扰素受体家族（型细胞因子受体家族）如IFNR,.,.,(四)TNF受体超家族（型细胞因子受体家族）T