b毒理学原理与方法第2版-毒作用机理

毒物对机体的损害作用：1.物理性损害（惰性气体使氧浓度降低；供血不足）2.非特异性化学作用（强酸、强碱烧伤）3.病理与生理生化损害对靶器官的选择作用对细胞的损害机制,第四章毒性作用机制,决定因素：1.供血量大小；2.器官的位置与功能；3.代谢转化的性质与能力；4.特定的生化条件与过程；5.机体的修复能力等。,一、对靶器官的选择毒作用,度冷丁药物杂质（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）其代谢酶单胺氧化酶在大脑中，该杂质易通过血脑屏障攻击多巴胺神经元。,器官的选择性与器官特定生理生化特征有关：帕金森病实例：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）MPTP（度冷丁的杂质）MPTP单胺氧化酶BMPDP+线粒体MPP+中枢神经系统星形细胞,三个层次：1.初级事件-生物分子水平损伤2.次级事件-细胞水平损伤3.三级事件-组织器官病理改变,二、对细胞的损伤作用,1.生物分子氧化损伤2.共价结合3.巯基状态的改变4.酶抑制5.供血不足（缺氧）？,(一)初级事件,自由基（freeradical）是指能够独立存在含有奇数电子的任何原子或原子团。类型：不含氧自由基如H、CCI3、R-S、L、过度金属离子等。含氧自由基（ROS）如O2、OH、H2O2、LO、LOO等。,1.生物大分子氧化损伤,自由基,是指带电子含氧自由基和化学性质活泼的含氧非自由基衍生物的一类物质（含氧自由基）。带电子含氧自由基如：O2、OH、LO、LOO等。不带电子含氧衍生物如：H2O2、HOCI、对氧化物、氢过氧化物以及环氧化代谢物等。,活性氧族（reactiveoxygenspecies，ROS）,奇数电子在同一轨道里；顺磁性；化学反应性极高；作用半径短；生物半衰期极短（以s计算）；具有亲核性或亲电子性。,自由基的共同特点：,1.笼蔽的自由基-存在于线粒体内2.自由的自由基-存在于胞浆中或细胞外液中（具有细胞毒性损伤作用）,自由基存在形式：,1.细胞正常生理过程产生酶催化反应；内源性物质的氧化反应；内质网或线粒体产生；2.化学毒物在体内的代谢化学物分子共价键匀裂；氧化还原循环中接受一个电子；如：甲萘醌,自由基的来源：,机体抗氧化系统,氧化应激(Oxidationstress)指由含氧自由基产生的细胞毒效应如细胞内生物大分子氧化损伤等。产生条件：1.自由基产生量大于机体的清除能力；2.机体抗氧化能力降低。（如酶性抗氧化系统受损）,包括：脂质分子氧化损伤蛋白质氧化损伤核酸氧化损伤等,生物大分子氧化损伤,脂质氧化损伤,蛋白质氧化损伤,核酸氧化损伤,在毒理学上，是指外源化学物或其代谢产物与机体细胞生物分子的共价结合。包括：与蛋白质结合与核酸结合与脂质结合等,2.共价结合作用,共价结合,羟基巯基-氨基胍基咪唑基等,与蛋白质共价结合,与核酸共价结合,碱基核糖脱氧核糖磷酸脂,GSH还原酶GSHGSSHGSSH+（氧化）毒物GSH转移酶结合物,3.巯基状态改变,胆碱能神经持续兴奋毒蕈碱、烟碱样症状乙酰胆碱乙酸+胆碱（水解）胆碱脂酶+有机磷农药结合物,4.酶抑制,缺氧原因：1.红细胞血红蛋白携带O2的能力；如：CO中毒亚硝酸盐、苯胺、硝基苯中毒2.缺血缺氧后果：1.影响细胞内呼吸；2.细胞膜损坏，膜通透性改变；,5.缺氧,1.膜的结构与通透性改变2.细胞骨架损伤3.线粒体损伤4.内质网损伤5.细胞的能量代谢障碍（ATP合成降低）6.细胞Ca+稳态紊乱7.溶酶体不稳定8.激发细胞凋亡等,(二)次级事件,次级事件的原因与后果,次级事件的原因与后果（续）,细胞凋亡（Apoptosis）1972年，Kerr提出。,概念：细胞凋亡（Apoptosis）-是指生物机体为了维持内环境的稳定，通过自身的基因调控，使生理上一些不需要的细胞自动有序消亡的过程，亦称为“程序性细胞死亡（ProgrammedCellDeath）”。有人把它描述为“细胞自杀”。细胞坏死（Necrosis）-是指一种细胞的病死过程，有人把它描述为“细胞他杀”。,毒物ROSDNA损伤线粒体损伤p53CytCbaxAIFcaspase9caspase3caspase3细胞凋亡,细胞凋亡机制,细胞凋亡与细胞坏死的主要区别,区别描述细胞凋亡细胞坏死细胞膜受损、溶解、坏死（-）（+）ATP、蛋白质合成（+）（-）细胞第二信号系统（+）（-）细胞DNA降解呈180200bp随机降解及其倍数片段局部炎症反应（-）（+）,单细胞凝胶电泳（彗星试验）,DNA电泳梯带图谱,1.脂肪变性2.水样变性3.细胞膜起泡4.坏死与凋亡,(三)三级事件（器官组织）,原因：抑制细胞排泄脂质（如四环素、嘌呤霉素抑制脂质受体蛋白合成，低密度脂蛋白不能转运出细胞）；增加脂质合成（如肼、乙醇等）或摄入；降低脂质代谢（如乙醇可降低线粒体脂肪酸的氧化）；,1.脂肪变性,原因：化学物抑制ATP酶或消耗ATPK+-Na+ATP酶细胞内Ca+、Na+浓度水份流入细胞细胞水肿（