中药制备工艺PPT演示课件

1,第一篇中药制备工艺第一部分前言第二部分具体操作第三部分剂型工艺研究,2,第一部分前言第一节中药制药工艺第二节制备工艺研究的重要性第三节制备工艺研究的特点第四节制备工艺研究的原则第五节制备工艺研究的一般程序,3,第一节中药制药工艺,定义以中医药理论为依据，对中药及天然产物进行方药分析后,运用现代制药技术和方法进行药物制备的技术过程。特点1.以中医药理论为核心来指导整个制药生产工艺的全过程。2.围绕三个前提来选择，即主治病证，处方组成，药物剂型。3.以三个结果来衡量其是否达到预期目标，即药物的质量控制标准，药理试验结果最终，临床疗效（应优于阳性对照药）。4.分为三个层次来确立其最终结果，即建立工艺路线、确立工艺条件、进行综合评价指标。,4,研究的主要内容,以中医药理论为指导，对传统方剂或现代组方中的药物及天然药用物质进行分析研究，针对其所含有效成分的理化特性及临床应用要求及特点，运用现代制药技术及手段来进行药物的剂型选择、制备、工艺路线的设计、工艺条件的筛选及优化，使药物的制备工艺达到科学、先进、易行，使所研制的新药达到安全、有效可控和稳定。,5,三、中药制药工艺与中药现代化,中药现代化的概念在继承和发扬我国中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际认证医药标准和规范，研究、开发、管理和生产出以“现代化”和“高技术”为特征的“安全、高效、稳定、可控”的现代中药品种。中药现代化的进展基础累积阶段(1949-1992)发展阶段(1993-2000)快速发展阶段(2001-),6,中药现代化的方法和手段,阐明中药药效的物质基础、药理、方剂配伍理论、毒副作用等实现对中药质量的有效监测与控制开展中药生产技术的现代化、工艺工程化和产业化研究加强中药企业各个环节国际认可的标准规范化管理应用生物科学与技术如细胞工程解决中药资源短缺等问题,7,四、中药现代化生产关键技术,超临界萃取技术、膜分离技术、蒸馏技术、树脂吸附分离技术、微波协助萃取技术、液固分离技术、中药产品干燥制粒技术、气液固三相流化床蒸发浓缩强化和防除垢新技术、制备色谱技术、细胞级微粉碎与胞级微粉中药技术、纳米制药技术、透皮吸收制剂术、中药指纹图谱技术、植物细胞大规模培养技术。,8,五、中药制药企业的现状及发展趋势,现状中药企业产值逐年增大，占我国制药工业总产值21左右。中成药品种多而全，已成为中国临床用药的主力军。新技术、新剂型、新辅料，在中药新剂型应用中大量运用。中药现代化的实施使我国中药企业已具备与国际接轨的先决条件。,9,发展趋势创新药物的研制已成为中药新药研制的主力军。传统中成药二次开发。中药新剂型的研制。中药现代化发展。加速与国际医药市场的接轨,10,六、中药新药的研究与开发,中药、天然药物的分类未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。新发现的药材及其制剂。新的中药材代用品。药材新的药用部位及其制剂。未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。仿制药。,11,中药新药研究的对象及主要内容,1.从天然物质中提取、分离、纯化，得到新的单一化合物及有效部位群；2.对传统的中医经典古方及临床协定处方进行开发研究；3.对已上市名优中成药的二次开发研究；4.对已上市药物进行仿制研究；5.对新剂型、新工艺、新辅料的研究与开发。,12,第二节、制备工艺研究的重要性,1、中药制药是联结中医药之桥梁通过制药加工可以达到以下目的：可以有目的地提取某类有效成份，除去无效或有毒副作用成份，提高疗效，降低副作用；降低用药剂量；控制药物释放速度和释放量。制药加工将有效的方药变成具特殊形态和内涵的药品供临床使用，实现医生临床治病的目的，所以说中药制药是联结中医和中药之桥梁。,13,中药制备工艺包括提取、纯化工艺（原料药）和制剂工艺两部分。合理、稳定、成熟的制备工艺才能制备出质量稳定、能充分发挥疗效的样品，以保证在药物的药理、毒理、临床及稳定性可靠。,14,2、制备工艺研究是工业化生产的需要(1)中药新药研制过程中，药效、毒理、临床研究都要求有质量可控、稳定的样品。制备工艺研究是提供稳定样品的技术基础。(2)制备工艺研究是工业化生产的需要。3、制药工艺研究是中成药行业产生社会效益和经济效益的保证中成药行业能否为社会提供更多疗效确切、性质稳定、安全无害、使用方便的药品，以保证人民群众的身体健康，很大程度上依赖制剂研究的速度与水平。,15,第三节、制备工艺研究的特点,制备工艺研究的最终目标是得到一个安全、有效、稳定、可控并具一定商品性的产品，而影响制备工艺及其最终产品质量的因素多而复杂，包括处方组成、原料质量、提取、纯化工艺、浓缩、干燥技术、剂型、辅料、制剂工艺等，考核一个制备工艺的优劣，不仅考核最终产品的安全、有效性，同时还要考核原辅料、溶剂的成本、生产工艺的繁简、最终产品的生产成本等。因此，制备工艺研究是一项多方面综合考查的系统工程。,16,第四节、制备工艺研究的原则,1、中药制备工艺必须具有中医药学特色研究中药制备工艺，必须在中医药理论指导下进行，要保存各药的药性，实现君药的特性，以便达到服务于中医临床的目的。2、制备工艺必须具有时代特色中药的处方大多来源于古代文献或中医临床验方，而制备工艺必须具有时代的特色。因此，在制备工艺研制过程中应尽量采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。,17,第五节、制备工艺研究的一般程序,1、处方筛选,药味各药味之间的用量比例口服剂量,2、剂型选择,临床适应性质量稳定性生产可行性剂型有效平销性,18,3、工艺筛选,工艺路线（根据所选剂型、处方、各味药性质、工厂技术、设备等因素）,工艺条件,前处理,制剂造型,方法辅料的种类、用量、用法造型工艺条件,粉碎,粉碎药物粉碎程度粉碎方法细粉收率,提取,提取药物提取方法提取需用溶媒的种类、用量提取工艺条件,分离除杂浓缩干燥,方法设备工艺条件半成品质量标准及收率,19,4、包装选择,5、临床实验用药品的制备工艺（制备方法）,6、中试,7、生产用制备方法,内包装容器的材料、结构、形状、规格标签设计说明书拟订,制备临床实验用药及各种考核样品35批以上考核、修改工艺配套设备初步核算成本,20,第二部分具体操作中药原料药（浸膏）,第一章前处理第二章提取第三章分离纯化第四章浓缩第五章精制第六章干燥,21,第一章前处理工艺第一节切片,植物类药材在中药中占有很大的比例，并且绝大多数植物类药材需经过加工切制成为饮片方能用于临床。中药材来源复杂，种类繁多，质地形状各不相同，易受切制过程中条件因素的影响。工艺不同，不仅影响饮片的外观，还能改变饮片内在的质量。因此，需要根据中医临床用药原则，结合药材本身的性质、设计完整的中药饮片切制工艺，提出具体的操作技术要求，建立严格的质量检查标准和方法，以保证中药饮片质量，提高中医临床治疗效果。,22,将净选后的药材经软化处理，用一定刀具切制成片、丝、段、块等形状的炮制工艺称为饮片切制。中药饮片切制工艺即是将植物类中药按照一定原则和方法切制成饮片的工序和技术要求。通常可包括净制、软化、切制、干燥、包装、质检等过程，其工艺流程见图,23,24,1净制净制是中药炮制的第一道工序，是将原药材加工成净药材的处理过程。主要解决药物纯净度问题，如选取特定的药用部位，除去非药用部分和其他杂质。净制能保证药材的净度和纯度，便于进一步切制和炮炙。因绝大多数中药材为自然状态的干燥品。同种药材，个体大小、粗细、长短不一，在切制和炮制前，均需在净制过程中，按其粗细、大小等加以分类，以利在湿润软化时，便于控制湿润的程度及切制加工，在进行炮炙时，亦便于控制火候，以保证饮片质量。,25,净制是中药炮制中一项涉及面广、加工量大、劳动条件艰苦，强度大的一道工序。是影响中药饮片质量的首要环节。在清除杂质方面，目前大生产中虽已有了不同类型的洗药机、筛药机、风选机、在很大程度上降低了劳动强度。但由于中药材品种、来源复杂，形态、质地各异，杂质的性质、种类也极不相同。目前工序中，很大程度上仍依赖于手工操作。极需研制改进新的净选加工机械，改善净选加工的工作条件。并不断充实和完善中药材的净、纯度标准、确保净制质量。,26,中药净制的目的,（1）使药材达到一定净度标准，保证用药剂量的准确。如中药当归、生地等根类和根茎类药材，常带有泥沙，须经清水洗净后才可入药。海藻、全蝎等常带有盐分，须经漂洗后才可入药。又如麻黄须分离地上部分和地下根部，两者分别入药（2）便于进行切制和炮制。中药材系自然状态的干燥品，同种药材，它的个体大小、粗细和长短是有差别的，所以在饮片切制和炮制前均须在净制时按其大小、粗细等加以分类，这样在软化浸润时就便于控制其湿润的程度，有利于进行切制。,27,2、分离不同的药用部位必须通过分离操作，将不同的药用部位分开，作为两种或两种以上的不同药物来使用，以免互相影响疗效。不同药物的药用部位存在于同一植物是比较常见的，其分离操作一般是在产地采收、加工过程中进行，但若产地没有分离或分离不清，必须在切制之前进一步处理。（1）根与茎或果实与茎的分离（2）果皮与种子的分离（3）心与肉的分离,28,3、除去非药用部位,中药材在采收过程中，往往残留有非药用部分，在使用前需要净选除去。（1）去残根（2）去芦头（3）去枝梗（4）去皮壳（5）去毛（6）去心（7）去核瓤（8）去头、尾、皮、骨、足、翅,29,4、清除杂质,（1）挑选除去药物中所含的杂质及霉败品。挑选方法，常用手工操作或与筛簸交替进行。（2）筛选根据药材和杂质的体积大小不同，过筛分开。大量加工时多用振荡式筛药机进行筛选。（3）风选利用药材和杂质的轻重不同，借风力将药物与杂质分开。（4）水选水选是将药物用水洗或漂除去杂质的常用方法。药物在净选过程中，要尽量减少与水接触的机会和时间，若非要洗涤不可时，也要做到“抢水洗”，勿使药材在水中浸泡过久，以免减低药效。一些含粘液质较高的药物或有效成分极易溶于水的药材，要避免与水直接接触，如车前子、夏枯草等,30,5、净制药材的质量要求,净制是使药物达到洁净的关键工序，通过净制操作，药材应达到质量标准的要求。若药物为出口药材，还应考虑到满足进口国相应的质量要求，如增加农药残留量、重金属限量、致病菌、杂菌总数等标准。（1）质量要求经挑选整理后的药材必须分档加工，无伪品，无虫蛀，霉变、走油变色，无杂质。（2）检查方法取定量样品，过2号或3号筛，筛尽灰屑，拣出非药用部位等杂质，合并称重计算。,31,（3）质量指标A根、根茎、藤木、叶、花、皮类药材泥沙和非药用部位等杂质不得超过2。B果实、种子类药材泥沙和非药用部位等不得超过3。C全草类药材不允许有非药用部位、泥沙等杂质，不得超过3。D动物类药材附着物、腐肉和非药用部位等杂质不得超过2。E矿物类药材夹石、非药用部位等杂质不得超过2。F菌藻类杂质不得超过3。G树脂类杂质不得超过3。H需去毛、刺的药材其未去净的毛和硬刺的药材不得超过10。,32,6切制,切制是将挑选整理或经水处理后的药材，按要求用手工或机器切制成一定规格的饮片，使之便于调剂、饱炙、干燥和贮藏；是采用适宜刀具将药材截割成一定形状的过程；是保证饮片外形，达到饮片切割目的的关键步骤。药材经过软化处理，符合切制要求，即可选择适宜的饮片类型，并结合实际条件和饮片的具体要求，采用手工或机器，将药材切制成饮片。,33,1)、饮片类型及选择原则,饮片类型，取决于药材的自然状况（如质地、形态等）和各种不同的需要（如炮炙、鉴别用药要求，饮片的外观要求等）。其中，药材的自然状况，对于决定饮片类型具有重要意义，因为它直接关系到饮片切制的操作。（1）常见的饮片类型目前中国药典及各地规定的饮片类型及规格如下：薄片：厚l2mm极薄片：厚1mm以下厚片：厚24mm直片：厚24mm斜片：厚24mm宽片：宽510mm切丝：宽23mm段（咀、节）：长1015mm块：1cm3左右,34,（2）传统饮片类型按照刀具切制时中药材的位置分为斜片、顶头片、平片、直片等；按照药材本身的形状大、小、粗、细、质地等不同，可分为段、节片、块片等。按照饮片形态，又分为蝴蝶片、马蹄片、铜钱片等。（3）饮片类型的选择原则A.质地致密、坚实者，宜切薄片B质地松泡、粉性大者，宜切厚片。C药材凡为了突出鉴别特征，或为了饮片外形的美观，增加表面积或为了方便操作，某些形状肥大、组织致密、色泽鲜艳的药材，宜纵向切制，传统称为直片，如附子、防己、木香等；某些长条形而纤维性强的药材，常斜切，称为斜片，如甘草、黄茯苓、桂枝等。,35,(4)为了对药材进行炮炙（如洒蒸），切制时可选择一定规格的块或片，如大黄、何首乌等。(5)凡药材形态纫长、内含成分又易煎出的可切制一定长度的段，如木贼、荆芥、薄荷、麻黄、益母草等。(6)皮类药材和宽大的叶类药材，可切制成一定宽度的丝，如陈皮、黄柏、荷叶、批把叶等。(7)某些矿物、动物或植物类药物，由于质地特殊或因形体甚小，不便切成饮片，不论生熟，均须碾碎或捣碎。采用碾碎或捣碎的药物，大体区分为3类：矿物类、甲壳类、果实种子类。此外，木质类药材、动物治质类、骨骼类药材，根据需要，入药材时可分别制成极薄片、细末或不规则的小块。如松节、苏木、羚羊角、鹿角等。,36,2)、切制工具目前在实际生产中，大批量生产多采用机械切制。小批量加工或持殊需求者多使用手工操作，切制工具有所不同，实际生产中常根据需要进行选择。（1）手工切制工具切药刀、片刀、刨刀、镑刀、锉刀、斧头、碾船、擂钵、刮刀、槟榔钳。（2）机械切制设备机械切制能提高生产效率，减轻劳动强度，是切制的发展方向。目前在大生产中使用的切片机，由于生产厂家、规格型号不同，种类较多，但从刀具的运动方向而分，大致可分为往复式切药机（亦称剁刀式切药机，刀具上下运动）、旋转式切药机（刀具圆周运动）、镑刀式切药机（刀具水平运动）等几种类型,37,3)、切制药材的质量要求,（1）质量要求切制后的饮片应均匀、整齐、表面光滑洁净、片面无机油污染、无整体、无长梗。（2）质量标准1.片：极薄片0.5mm以下薄片l2mm厚片24mm段：长1015mm块：812mm3丝：皮类丝宽23mm叶类丝宽5l0mm2极薄片不得超过该品种标准厚度的0.5mm；薄片、厚片、丝、块不得超过标准的1mm；段不得超过标准的2mm。3异形片不得超过10。（三）检查方法取定量样品拣出异形片计算。异形片异形片重量取样量100,38,7干燥,中药（材）的干燥过程是一个降低水分的过程，在该过程中需注意的是保持中药材的有效成分不发生变化。中药材的干燥是其贮存、保管非常重要的环节，直接影响中药材的质量。因此，选择中药材的干燥方法与干燥温度是保证质量的前提。临床调剂用的中药饮片都是中药材经过净制、切制或其他炮制方法的。原药材经过炮制成为中药饮片大多要经过水的浸润或加入含有水分的辅料，所以中药材经过加工后饮片的含水量一般较高，应及时干燥。中药饮片的质量除受原药材质量决定外，饮片的干燥方法与温度也是影响其质量的重要因素。,39,1)、选择中药干燥方法的原则,（1）与中药材价值相统一根据药材的价值选择合适的干燥设备。（2）与中药材产量相统一目前对于一些用途比较广、用量比较大、价值比较高的药材，已经实现了人工栽培或养殖，规模种植，对于产量比较大的药材宜选用实现规模生产容易、机械化和自动控制水平较高的干燥方法。（3）与中药材中所含有效成分的理化性质相统一在选用干燥方法时，对于有效成分敏感的药材必须控制温度，对于不敏感的干燥条件则可以放宽一些。（4）与国际通行标准相统一（5）与产区经济条件相统一，因地制宜,40,1)、传统干燥方法,传统的中药材干燥方法主要有晒干法、阴干法和烘房法。大多数中药饮片适用于晒干，阴干一般适用于药材含挥发油或黏液质较多的中药。晒干法阴干法传统烘房干燥炒干法、热焙法蒸(或熏)干法。,41,3)、现代干燥方法,（1）热风对流干燥法（2）远红外加热干燥法（3）微波干燥法（4）冷冻干燥法（5）其他干燥方法低温吸附干燥、热泵干燥、太阳能干燥、真空干燥法、振动流化干燥、气流干燥等方法。为了获得最佳品质、效率，节约成本，目前发展了多种干燥方法组合的干燥方法，如微波一气流式干燥法、红外一对流干燥法等方法。,42,第二节、粉碎,1、确定粉碎药物原粉入药，所有药物都要进行粉碎；需要提取药物，一般有一定粉性的根、根茎、茎木类、皮类需要粉碎，含糖量高的药材需要切成饮片，全草类可以切碎。2、粉碎程度原粉入药一般粉碎成140目或180目，有些需要水飞；提取药材一般粉碎成粗粉（过10目筛）。水飞系中药炮制法。是取药材极细粉末的方法。将不溶于水的药材与水共研细，加入多量的水，搅拌，较粗粉粒即下沉，细粉混悬于水中，倾出的混悬液沉淀后，分出，再干燥，即成极细的粉末。多用于矿物药，如飞炉甘石,43,3、粉碎方法,(1)干法粉碎：混合粉碎：对处方中含粘性、油性或动物的皮、肉、骨等特殊药料的，尚可采用串料、串油、蒸罐等粉碎技术。单独粉碎：一般贵重细料、毒性药物、树脂、树胶类药物、质地坚硬药物、单独提取的药物等需单独粉碎。(2)湿法粉碎：包括水飞法和加液研磨法。(3)低温粉碎：树脂、树胶类药物如乳香、没药等、糖分、粘液质、胶质含量较高的药物如玉竹、熟地、牛膝等可采用该法粉碎。(4)超微粉碎：,44,4、粉碎机械,小型截切式磨粉机：锤击式粉碎机（榔头机）：柴田式粉碎机（万能粉碎机）：万能磨粉机：球磨机：羚羊角粉碎机：流能磨：即气流粉碎机。超微粉碎机：,45,在粉碎时，要考察细粉收率，对复方药物来说尤为重要，因为某些药材出粉率太低，会导致处方比例的变化，应单独粉碎。一般根、根茎、茎木类药材要求出粉率达95以上，全草类、花类药材要求达到90以上。,4、细粉收率,46,第二章、提取,一般药物均可进行提取，但下列药物可考虑原粉入药：贵重药物；用量极少的药物；某些矿物药。,47,提取,定义：利用溶剂、仪器及设备的手段将天然物质中所含有的生理活性物质、有效成分及有效部位群提取出来的工艺过程。原理：将中药材的细胞中所含的有效成分（绝大部分为植物细胞的次生代谢产物），通过浸润、溶解、扩散的过程，将其从细胞壁一侧的原生质中转至细胞另一侧提取溶剂中。细胞是构成中药材的基本单元，在细胞壁所包容的整个细胞内部的物质统称为原生质，而原生质又分为细胞核、细胞质、质体及线粒体。构成原生质的化学物质有核糖核酸、蛋白质、酶、维生素、淀粉、脂类等，细胞的代谢产物糖类、苷类、生物碱、鞣质、脂肪与蜡、挥发油等也存在于原生质中。,48,第一节、药材中各种有效成分的分类及提取工艺学特征,(一)药材中个类有效成分及提取工艺学理化特性传统中医药的重要特征之一是采用复方，常常是多味中药的配伍共煎。按照化学成分分类在植物中药材中大致含有：生物碱，黄酮，皂苷，香豆素，醌，木脂素，苦味素，游离三萜，强心苷，甾醇，苯酚衍生物，天然色素，氨基酸与蛋白质，脂，糖等。,49,1生物碱,是植物体中一类合氮的碱性有机化合物，一般都含有氮环结构，少数则为胺类化合物。传统中药材有15%以生物碱为主要成分。(1)物态多数生物碱都是结晶性固体，少数为非结晶无定形固体。而毒藜碱，与碱，槟榔碱在室温下为液体，利用其挥发性可用蒸馏或蒸汽蒸馏的方法将其分离得到，这就是一种提取工艺学的特性。,50,(2)碱性大多数生物碱具碱性，具碱性的强弱取决于分子结构。如小檗碱因为属季胺衍生物而呈强碱性，其水溶性好，可用水或乙醇作为浸出溶剂。延胡素乙素（四氢棕榈碱），苦参碱等因弱碱性或中性而水溶性差，不能用水作浸出溶剂。生物碱若与无机酸成盐，则多数可溶于水，在水中成生物碱阳离子，此时不溶于有机溶剂。茶碱能在NaOH水溶液中生成钠盐，而可用NaOH水溶液作为提取剂。(3)在有机溶剂中的溶解能力多数生物碱为弱碱，不溶或难溶于水，而能溶于氯仿，乙醚，丙酮，醇，苯等有机溶剂之中。,51,(4)生物碱有效成分的提取a浸出溶剂常用的有稀酸水（0.1%-1%H2SO4或稀醋酸），稀乙醇，非极性溶剂。稀酸能使药材中的生物碱转化为盐，从而使取易溶于水而利于萃取，但蛋白质，糖，鞣质，水溶性色素的同时萃出不利于后面的分离精制。稀乙醇作为萃取剂容易透入药材组织，对游离生物碱后其盐类的溶解性能都比较好，浸出杂质相对也少。用氯仿，二氯乙烷，苯等萃取剂时，常用弱碱性水（如石灰水，氨水）将药材浸润后，使其中的生物碱盐游离，然后再用上述溶剂萃取，所得溶液中的水溶性杂质少，提取物纯度高而易精制。,52,(4)生物碱有效成分的提取b分离方法用水萃取的浸出液放置沉淀并滤除杂质；稀乙醇浸出液先回收乙醇，再加入稀硫酸在微酸性下滤除不溶物；非极性溶剂的浸出液在回收后加稀酸将生物碱转溶于水中，滤除脂溶性不溶物。上述溶液可用离子交换法，有机溶剂萃取法和游离生物碱沉淀法再行精制。,53,对于能与酸成盐的生物碱，因其酸水溶液能解离成离子而能在通过阳离子交换树脂时被交换留下，一些不能离子化的杂质则被分离；用弱碱性处理交换过的树脂使生物碱自树脂上洗脱下来，经精制既得总生物碱。对于稀酸水溶液萃取得生物碱的水溶液，可用氨或碳酸钠水溶液调至pH9,在以非极性溶剂氯仿，二氯甲烷或苯萃取游离的生物碱，蒸除溶媒然后再行精制。稀酸水溶液萃取所得的生物碱盐水溶液还可以用氨水调pH9，静止沉淀后离心过滤得总生物碱粗品。,54,2黄酮类化合物,是广泛存在于植物中的一大类化合物，也是药材中主要的有效成分之一。黄酮类化合物主要与糖结合成苷，也有与鞣质结合，仅少部分以游离形式存在。银杏叶中的银杏总黄酮，橙皮中的橙皮苷，葛根中的葛根素等都是有药理作用的黄酮类化合物。,55,（1）化学结构及溶解性能黄酮类化合物中绝大多数是酚羟基化合物，当C3位上有羟基对称为黄酮醇，黄酮醇也可能呈苷类结合态称黄酮苷。黄酮类化合物的溶解度因其结构及存在状态（苷或苷元，双糖或三糖苷）不同而差异极大。一般游离苷元难溶或不溶于水，易溶于甲醇，乙醇，醋酸乙酯和乙醚等有机溶剂以及稀碱溶液。黄酮，黄酮醇，查耳酮等平面形分子难溶于水，二氢黄酮及二氢黄酮醇等非平面型分子则在水中溶解度稍大。因此提取游离的黄酮化合物用乙醇浸出较好。,56,黄酮苷元如含有较多的羟基或酚羟基，其极性和水溶性虽增大但有限，仍以乙醇浸出为好。羟基少而甲氧基多的黄酮则极性及水溶性都愈小，但在非极性或弱极性溶剂中有较大的溶解度。如黄酮化合物一般不溶于石油醚中，可与脂溶性杂质分开。当黄酮的羟基与糖结合后水溶性相应增加，在有机溶剂中的溶解度减小，黄酮苷一般易溶于水，甲醇，乙醇等强极性溶剂中，糖链越长水溶性愈好，故黄芩苷，芦丁都用水浸出。黄酮化合物因有酚羟基而显酸性，可溶于碱性水溶液中。,57,（2）总黄酮类化合物的提取,a浸出黄酮化合物在植物中的存在形态不同，根据取以苷或游离的不同存在形态以及其化学结构特性，多数情况下可用乙醇或稀乙醇作为浸提的溶剂，也可用极性不同的一组溶剂依次浸出不同极性的化合物。对于不溶或难溶于水的黄酮化合物，因大都含酚羟基而可考虑用碱水转变成钠盐后浸出，然后再加酸使其析出。,58,b分离方法黄酮类化合物浸出液中常含有各种杂质，将其提纯常采用溶剂萃取法，醋酸铅沉淀法，酸碱处理法，活性碳吸附法和离子交换法。利用黄酮类化合物与杂质的极性不同，选用不同的溶剂进行萃取可达分离的目的。用稀乙醇浸取的黄酮浸出液在回收乙醇后加酸酸化后黄酮化合物再次析出，取纯度可大为提高。用碱水浸提所得的黄酮苷稀碱液则可加酸使黄酮析出从而与水溶性杂质分离。,59,活性碳可从水，稀乙醇溶液中吸附黄酮类化合物，直至溶液的定性检查为阴性，经过滤收集活性碳，再以沸乙醇，沸水，7%酚水，15%酚/醇溶液洗脱，经减压浓缩成小体积后再以苯萃取除酚，萃余水层浓缩干燥得黄酮化合物。可以用阳，阴离子交换树脂吸附黄酮类化合物，然后乙醇进行洗脱。,60,3皂苷,皂苷由皂苷元和糖，糖醛酸所组成。糖或糖醛酸先结合成寡糖再与皂苷元结合，它们与皂苷元分子中一个或两个羟基相缩合则分别构成单糖链或双糖链皂苷。皂苷分子中其他羟基如果与有机酸结合成酯皂苷。与皂苷共存与药材中的酶能使单糖链皂苷的寡糖链缩短末叶能使双链皂苷水解成单糖链，由此生成的次级皂苷。由皂苷元的结构又可分为甾体皂苷和三萜皂苷，三萜皂苷又分为四环三萜与五环三萜，而后者为多。皂苷分子较大，结构复杂，目前只有粗总皂苷生产，如甘草酸，人参总皂苷等。,61,（1）化学结构与溶解性能四环三萜皂苷主要存在于人参，三七，花旗参等药材中，是它们的主要有效成分。人参皂苷都是双糖链皂苷，溶于水，可用水或稀乙醇作浸出溶剂。五环三萜皂苷以齐墩果酸为皂苷元的在中药中最为常见，如木通，怀牛膝，人参等。这类弱酸性皂苷元可用碱水溶液浸出。甾体皂苷其皂苷元有27个碳原子构成，有A,B,C,D,E,F六个环组成，这是中性皂苷。甾体皂苷的极性较强，易溶于热水，冷稀乙醇、热乙醇，不溶于乙醚，苯等。,62,（2）总皂苷的提取浸出常用的浸出溶剂有：水或稀碱水，稀乙醇，乙醇三种。分离精制从药材浸出液中分离精制总皂苷的方法有透析或电渗析法，丁醇萃取法或调节皂苷溶液的极性沉淀法。透析或电渗析法用于去除大量无机盐；丁醇萃取法将水浸出提取液中的皂苷萃取过来以除去水溶性杂质。皂苷的分离精制还可用铅盐沉淀法，胆固醇沉淀法或氧化镁吸附法。,63,4醌类化合物,醌类包括苯醌，萘醌，蒽醌和菲醌等多中类型，是一类植物色素，如信筒子醌，紫草中的紫草萘醌，丹参中的单身醌等。（1）化学结构与理化性质苯醌类常见为对苯醌，多数为黄色针状结晶，可用水蒸气蒸馏镏出，易还原成对苯二酚；因极性较小而在水中溶解度小，可用笨，氯仿或乙醇作浸出溶剂。萘醌类多数具有酚，因此可用水稀碱水做浸出剂；也可用水蒸气蒸馏镏出。菲醌类都是极性较小的化合物，难以用水浸出，可用低极性溶剂浸出。蒽醌类以苷的形式或苷与游离态蒽醌共存的居多，且多数具酚羟基（1-4个），具一定酸性，苷类因极性稍大可用水浸出，游离态则可利用酚羟基的性质进行浸出。,64,（2）醌类化合物的提取苯醌，菲醌和萘醌类化合物的提取方法一般可用水汽蒸馏法、有机溶剂浸出法，碱性水溶液浸出法。水汽蒸馏法用于分离分子量较小的游离醌类衍生物，一般有黄色结晶从冷却的馏出液中析出。可用氯仿等溶剂对馏出液进行萃取，然后进行精制。对含酚羟基的醌类可用碱性水溶液浸出，浸出液加酸后醌类化合物游离并自水中析出。游离醌则可用苯，氯仿，乙醇等浸出，将溶剂蒸发可得结晶。,65,5木脂素,（1）化学结构与理化性质木脂素类化合物是二分子苯丙烯衍生物通过侧链-位结合而成，是五味子，连翘，细辛，刺五加等中药的主要有效成分，多数木脂素是白色结晶性固体，有旋光性，一般无挥发性而不能随水蒸气镏出。若分子中含酚羟基时可用于碱水溶液中。木脂素类苷具有一定的水溶性。,66,（2）木脂素类化合物的提取游离木脂素可用苯，氯仿，石油醚等非极性溶剂进行浸提，浸提液浓缩后得结晶产品。也可用乙醇或丙酮浸提，浓缩溶剂得浸膏后再用亲脂性溶剂（轻汽油或苯等）处理。木脂素苷类有较大的极性，可用乙醇或稀乙醇和水进行浸出。为除去脂溶性杂质也可考虑先用轻汽油将其浸出，然后再用上述乙醇等溶剂萃出木脂素。在木脂素类化合物的提取过程中，乙醇提取液可用食粮醋酸铅将含羟基的的杂质沉淀掉，过量的醋酸铅则同如硫化氢使沉淀清除。,67,6强心苷,（1）化学结构与理化性质由甾体强心苷与糖结合成苷类化合物，天然强心苷元是C-17联接不饱和内酯环。强心苷具一定极性，可溶于水，丙酮等极性略大的溶剂，略溶于醋酸乙酯，含醇的氯仿，几乎不溶于醚，苯，石油醚等非极性溶剂。苷元则难溶于极性溶剂而易榕于氯仿醋酸乙酯等非极性溶剂；含多个羟基的苷元则水溶性大。强心苷的苷键可为酸，酶所水解，分子中的酯键还可能被水解，这也是浸出时要考虑的问题。,68,（2）强心苷类化合物的提取药材的前处理提取次生性强心苷与提取原生苷的药材前处理方法不同，通常可将药材粉末加等量水，在30-40下保持6-12h进行发酵酶解；也可将原植物低温浸泡或外件酶加入到水中，用它湿润药材（30-40，6-12h），将原生强心苷酶解成次生苷和浸出。要使浸出物为原生苷则困难一些，主要是抑制酶的作用。溶媒根据强心苷的极性大小，分别用水稀乙醇，乙醇作溶媒。含水溶性物质，淀粉黏液较多的药材最好不用水作浸出溶剂。含脂溶性物质多的药材先考虑用轻汽进行脱脂处理。提取次生苷时可考虑如乙醇-苯等极性-非极性混合溶剂，浸出液回收溶剂后转溶于热水，冷却水溶液可析出结晶。,69,分离精制方法常用的有铅盐沉淀除杂，液液萃取纯化，西服解析法等。醋酸铅或碱性醋酸铅溶液用来沉淀皂苷，鞣质，蛋白质，黄酮和有机酸等杂质，过量铅离子则可进一步加入饱和硫酸钠水溶液，稀硫酸或通硫化氢除去。强心苷溶液中的脂类物质可用四氯化碳等进行液液萃取去除，然后用氯仿-乙醇液自水中萃出强心苷。用煅制的氧化镁吸附强心苷然后用苯-乙醇液洗脱，也可纯化强心苷。,70,7苯酚衍生物,包括中药材中芳香有机酸，酚，鞣质，酚苷四大类化合物。（1）芳香族有机酸类化合物包括以挥发油形式存在的低分子量有机酸，一些树脂的组成部分，伴脂肪族有机酸共存的部分，以酯，盐等结合形式存在的部分。芳香族有机酸类化合物的提取、分离有机溶剂浸出、水或碱水浸出、离子交换三种方法。（2）酚类化合物有的酚类化合物结构简单，如对乙烯基酚、胡椒酚、愈创木酚、丁香油酚等是中药挥发油的组成部分；有的结构复杂,如厚朴酚、鹤草酚、绵子酚、姜烯酚、丹皮酚等。,71,酚性化合物具有一定的弱酸性及弱极性，它比羧酸类要弱，只与苛性碱而不能与碳酸钠、碳酸氢钠等反应。他们的特性还取决于其他结构基团，如绵子酚难溶于水易溶于碱性水溶液和低极性有机溶剂，因此也可以此从有机溶液中萃出，然后加酸使用水中游离。酚类化合物可用碱水、低极性有机溶剂提取。用氢氧化钠水溶液浸出时酚性化合物转为钠盐而溶于水，当浸出液酸化后酚类化合物游离而析出，或用苯、氯仿等萃取而分出，回收溶媒后得酚类化合物的粗品。也可用低极性溶剂直接自中药材萃取，萃出液回收溶剂后以氢氧化钠水溶液进行萃取，萃出的碱溶液通入二氧化碳使酚性化合物游离析出，藉此与含有羧基的化合物分离。,72,（3）苯酚苷类化合物极性较大，多溶于水和热水，难溶于乙醇，不溶于氯仿、石油醚等非极性溶剂。苯酚苷类的提取主要利用溶解性能。（4）鞣质类化合物鞣质（单宁或鞣酸）是中药材中一类较复杂的多元酚类化合物。鞣质分子量一般在500-3000之间，有较强极性，可溶于水或乙醇而成胶体溶液，可溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醇-乙醚混合溶液，不溶于弱极性或非极性有机溶剂，它还与重金属盐或碱土金属、氢氧化钠产生沉淀，也与蛋白质、生物碱和碱性物质产生沉淀。鞣质可用水浸出，有时依次维持较长时间的低温、较高温下的浸出可得不同鞣质浸出物，长时间煮沸的浸出液杂质较多。对于药材中水溶性杂质较多的场合，则可先用苯、氯仿脱脂，再用乙醇、稀乙烯浸出鞣质。,73,8挥发油及其提取工艺学特性可以利用在常压下接近100时与水共同沸腾的特性来提取挥发油成分。,74,（二）中药材动植物组织提取工艺学特性,1中药材动植物细胞基本结构2植物药材的组织结构植物的各种细胞集团构成了植物药材的六大类组织结构：分生组织、薄膜组织、保护组织、机械组织、分泌组织和输导组织。,75,3药材组织结构的工艺特性（1）根类着类药材有全根入药或将根皮入药两种。全根药材中的淀粉含量一般较高。（2）茎类有木质茎、根状茎、块茎、鳞茎和球茎五种。（3）果实类这类药材包括果皮、果肉和种子。（4）花类（5）叶类（6）地上部草类和全草类4动物类药材组织结构与植物类药材不同，动物类药材的细胞无细胞膜与细胞壁之分，其化学组成主要是蛋白质而不是碳水化合物。5矿物类药材组织结构矿物药材无细胞结构，其有效成分可直接溶解或分散悬浮于溶剂之中。,76,第二节、浸润决定浸润效果的两个有主要因素：毛细管力的作用：利用表面张力较大的溶媒提取，效果较好。溶媒张力大时，吸入毛细管的作用亦强，因此有时需加入表面活性剂，帮助成分溶解，有利于提取。细胞的吸水力：细胞的吸水力是溶媒进入细胞内的又一动力。干燥的植物原料，其吸收提取溶媒的速度最快,77,提取物质的理化性质、粉碎度（决定扩散面和厚度）、干燥度、温度、时间、溶液的浓度差以及溶媒等，都可能影响提取过程的速度及提取量。被提取物质的理化性质：包括原料结构和原料的化学成分原料的粉碎度：既要考虑提取方法，也要考虑溶媒的性质等其他条件。原料的干燥程度：原料干燥程度直接影响细胞的吸水力温度：控制最适合的温度。,第三节、扩散,78,时间：提取量与提取时间成正比，但提取时间不能无限地增长。溶液的浓度差：提取量与溶液的浓度差成正比。可以利用经常更换新溶媒。溶媒：选择合适的提取溶媒-理想的提取溶媒应符合4个基本条件：能最大量地提取中草药的有效成分，而不提取或极少量提取杂质。性质稳定，不应与有效成分发生化学反应。廉价易得，或可以回收。使用方便，操作安全。目前常用水和乙醇作为提取溶媒,79,第四节、提取方法,溶剂浸出法煎煮法渗漉法回流提取法动态提取法动态逆流提取法超临界流体萃取蒸馏压榨法,80,一、溶剂浸出法,中药浸出物是指复方或单味中药材经过浸出，蒸发浓缩和干燥生产,所得的粗产品。中药复方浸出物最主要的是水浸出物,约占85%左右。醇浸出物,约占10%-14%。除此之外还有油煎煮浸出物，是制备油膏的油浸出物，数量不太多,约占中药浸出物生产的1%-2%左右。水和乙醇浸出物都是中药制剂生产,如片剂、冲剂、糖浆剂、散剂、胶囊剂、浓缩丸和合剂的主要原料药。,81,中药有效成分的浸出是中药提取工艺中的重要操作单元之一，即用一种适当的溶剂（一般为水或乙醇）从固体状中药中把可容性的有效成分溶解出来。中药成分在溶剂中的溶解度直接与所选溶剂性质有关。溶剂可分为水、亲水性有机溶剂和亲脂性有机溶剂。水溶性和极性较大的成份常用水和不同浓度的乙醇；低极性成份可选用丙酮、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、脂肪油、汽油等。一些常见溶剂的亲水性或亲脂性的强弱顺序表示如下：亲水性顺序为：石油醚苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水亲脂性顺序为：石油醚苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水,82,中药成分可通过结构去估计它们的亲水或亲脂性质。采用相似相溶原则。中药成分间存在的助溶、增溶作用。溶媒用量视不同药材而定，一般根、根茎、茎木类等比重较大的药材，以水为溶媒用量为药材量的610倍，全草类、花类等比重较小的药材，用量为药材量的812倍。以有机溶剂为溶媒可适当减少。用于中药各种制剂生产所常用的浸出物有水浸出液、醇浸出液、流浸膏、稠浸膏和干浸膏。浸膏的生产方法多数采用传统的煎煮、蒸发和干燥方法。,83,(一)提取工艺一般取工艺流程有下列几种:1单级提取工艺是指药材和溶剂一次加入提取装置后,经过一定时间的浸取后,放出浸出液,排出药渣的整个过程。单级提取工艺为间歇生产,常用多功能提取装置。2单级回流提取工艺又称索氏提取,主要用于酒提或有机溶剂提取药材及一些药材脱脂。此法提取液受热时间长,不适于热敏性药材的提取。3湿浸法提取工艺使中药生产实现了自动化半自动化操作工艺4单级循环浸渍提取工艺是将提取液循环流动,增加与药材接触。它的特点是固液两相在浸出器中有相对运动。5半逆流多级提取工艺及罐组逆流提取装置主要是为保持循环提取法的优点,同时用前一罐的提取液进行套提,克服溶剂用量大、提取液浓度低的缺点。,84,提取工艺条件,必须对提取工艺条件进行筛选，常用正交试验或均衡设计等试验筛选最佳工艺，考察因素包括浸泡时间、溶媒用量、提取次数、提取时间、提取温度等，可选择主要因素进行考察。,85,（二）水浸出法将经处理的药材，加适量的水加热煮沸23次，使其有效成分充分煎出，收集各次煎出液，分离异物或沉淀过滤，减压低温浓缩至规定浓度，再制成规定的制剂。适用于有效成分能溶于水且对湿热均较稳定的药材。较新式的煎煮设备为多功能中药提取罐。其提取时间短，生产效率高，应用范围广。,86,（三）溶媒浸出法用乙醇或稀乙醇等进行浸提的方法，主要有浸渍法和渗漉法。1浸渍法适宜于黏性药物、无组织结构的药材、新鲜及易于膨胀的药材的浸取。比较简单易行。（1）传统浸渍法常用于药酒、酊剂的制备。可在常温或适当加温下进行，浸渍时间不等。（2）中国药典法在浸渍过程中，浓度差是影响扩散的重要因素。为加速扩散可采取搅拌或使溶剂循环流动等措施。为了提高浸渍效果，减少成分损失，可采用多次浸渍法。浸渍法常用的设备为浸渍罐。,87,88,2渗漉法是往药材粗粉中连续不断添加浸取溶剂使其渗过药粉，下端出口连续流出浸取液的一种浸取方法。渗漉法用的设备一般为圆柱形或圆锥形。除渗漉法外还有重渗漉法、加压渗漉法和逆流渗漉法。,89,3水提醇沉法与醇提水沉法1）水提醇沉法是以水浸出法提取中药有效成分，再以乙醇沉淀去除杂质的方法。其基本原理是利用中药中的大多数成分，如生物碱盐、苷类、有机酸、多糖等易溶于水和醇的特点，用水提出，并将提取液浓缩，加入适当的乙醇和稀乙醇反复数次沉降，除去其不溶解的物质，最后得到澄清的液体。加入乙醇时，应使药液含醇量逐步提高。通常当含醇量达5060时即可除去淀粉等杂质；含醇量达75时，可除去蛋白质等杂质；当含醇量达到80时，几乎可除去全部蛋白质和多糖、无机盐类杂质。,90,药液中的鞣质、水溶性色素、树脂等不易除去。此时可利用中药某些成分在水中溶解度与pH值有关的性质，用酸碱调节提取液中的pH值至一定范围，除去一部分杂质以达到精制的目的。2）醇提水沉法基本原理大致与水提醇沉法相同。其不同之处是先用乙醇提可减少生药中黏液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出，故对这类杂质较多的药材较为适宜。不同浓度的乙醇可提得不同的成分。,91,超临界流体萃取,（SupercriticalFluid,简称SF或SCF）是指超临界温度（Tc）和临界压力（Pc）状态下的高密度流体。超临界流体具有气体和液体的双重特性，其粘度与气体相似，但扩散系数比液体大得多，其密度和液体相近。超临界流体对物质进行溶解和分离的过程就叫超临界流体萃取（SupercriticalFluidExtraction,简称SFE）。,92,1、超临界流体萃取技术特点(1)具有广泛的适应性。(2)萃取效率高，过程易于调节。超临界流体兼具气体和液体特性，因而超临界流体既有液体的溶解能力，又有气体良好的流动和传递性能。并且在临界点附近，压力和温度的少量变化，有可能显著改变流体溶解能力，控制分离过程。(3)分离工艺流程简单。超临界萃取只由萃取器和分离器二部分组成，不需要溶剂回收设备，与传统分离工艺流程相比不但流程简化，而且节省消耗。(4)分离过程有可能在接近室温下完成，特别适用于热敏性天然产物。(5)必须在高压下操作，设备及工艺技术要求高，投资比较大。,93,2、超临界CO2流体特性(1)CO2的临界温度接近于室温(31.1)，按超临界流体萃取过程中的通常萃取条件选择适宜的对比温度(Tr=1.01.4)区域可知，该操作温度范围适合于分离热敏性物质，可防止热敏性物质的氧化和逸散，使高沸点、低挥发度、易热解的物质远在其沸点之下萃取出来。(2)CO2的临界压力(7.38MPa)处于中等压力，按超临界流体萃取过程中的通常萃取条件选择的适宜的对比压力(Pr=16)区域，就目前工业水平其超临界状态一般易于达到。(3)CO2具有无毒、无味、不燃、不腐蚀、价格便宜、易于精制、易于回收等优点。因而，SC-CO2萃取无溶剂残留问题，属于环境无害工艺。故SC-CO2萃取技术被广泛用于对药物、食品等天然产品的提取和纯化研究方面。,94,(4)SC-CO2还具有抗氧化灭菌作用，有利于保证和提高天然物产品的质量。(5)超临界流体萃取应用于分析或与GC、IR、MS、LC等联用成为一种高效的分析手段。将其用于中药质量分析，能客观地反映中药中有效成分的真实含量。(6)经药理、临床证明，超临界CO2提取中药，不仅工艺上优越，质量稳定且标准容易控制，其药理、临床效果能够保证或更好。,95,3、超临界CO2流体的溶解性能(1)极性较低的碳氢化合物和类脂有机化合物，如酯、醚、内酯、环氧化合物等可在7-10Mpa较低压力范围内被萃取出来。(2)引入极性基团（如-OH、-COOH），造成萃取的困难。对苯的衍生物，具有三个酚羟基或一个羧基和两个羟基的化合物仍然可以被萃取，但具有一个羧基和三个以上羟基的化合物是不可能被萃取的。(3)更强的极性物质，如糖类、氨基酸类，则在40Mpa压力以下不可能被萃取出。,96,4、超临界CO2萃取工艺过程(1)萃取的基本工艺流程被萃取原料装入萃取釜。CO2气体经热交换器冷凝成液体，用加压泵把压力提到工艺过程所需要的压力（应该高于CO2的临界压力），同时调节温度，使其成为超临界CO2流体。CO2流体作为溶剂从萃取釜底部进入，与被萃取物料充分接触，选择性溶解出所需要的化学成分。含溶解萃取物的高压CO2流体经节流阀降压到低于CO2临界压力以下，进入分离釜（又称解析釜）。由于CO2溶解度急剧下降而析出溶质，自动分离成溶质和CO2气体二部分。,97,(2)固体物料的超临界CO2萃取工艺过程,98,多数用容器型萃取器，进行间歇式提取。普通的间歇式萃取系统普通的间歇式萃取系统是固体物料最常用的萃取系统，一般由一只萃取釜、一只或两只分离釜构成，有时还有一只精馏柱。半连续式萃取系统半连续式萃取系统指采用多个萃取釜串联的萃取流程。,99,(3)液体物料的超临界流体萃取工艺过程.按溶剂和溶质的流向分类分为逆流萃取、顺流萃取和混流萃取。按操作参数的不同分类可分为等温柱和非等温柱操作。按柱式萃取釜内部结构的不同分类为了使液料与溶质充分接触，一般需在柱式萃取釜中装入填料，这时称之为填料柱。有时不装填料，而使用塔板（盘），则构成塔板（盘）柱。,100,5、超临界CO2萃取过程中的影响因素(1)压力对收率的影响在一定的温度下，压力增加，超临界CO2流体的密度增加，溶质溶解度相应增大，液体的萃取能力随压力而增大，但对杂质的萃取量也随之增加。故萃取压力要适中。(2)萃取温度的影响一方面，温度增加，密度减小，溶解度降低；另一方面，温度增加，加大了溶质相在超临界溶液中的饱和蒸汽压，提高了溶解度。(3)萃取时间植物种子在萃取过程表现出的三个阶段：游离溶质的快速萃取阶段、表面和内部扩散的过渡阶段、内部扩散为主的缓慢萃取阶段。其中，第一阶段时间历程的长短，主要受到两个因素的制约：一是溶质在超临界CO2流体中的溶解度；二是固体颗粒尺寸的大小。大部分油是在第一阶段萃取出来的，时间约为120150min。,101,(4)CO2流量的影响一方面，当CO2流量增加时，CO2的流速增大，但其与物料的接触时间减小，不利于萃取能力的提高。对溶质溶解度较小