再谈抗生素的合理应用

再谈抗生素的合理应用,当前抗菌药物应用中存在的问题,用不用？指征不严“滥”用什么？概念不清“乱”怎么用？用法不当“粗”细菌耐药-全球性难题,2012年3月5日，卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物专项整治活动的通知，下发2012年全国抗菌药物专项整治活动方案2012年4月24日，卫生部令第84号抗菌药物临床应用管理办法,自2012年8月1日起施行2012年6月8日，河北省卫生厅下发关于贯彻落实抗菌药物临床应用管理办法的通知2013年6月4日，沧州市卫生局下发关于2013年沧州市抗菌药物临床应用专项整治活动方案的通知,抗菌药物临床应用管理有关通知,定期发布耐药信息建立耐药预警机制针对不同耐药水平采取不同应对措施,耐药率30%,预警信息通报,细菌耐药监测,2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案,加大抗菌药物临床应用相关指标控制力度,Enterococcusfaecium(屎肠球菌),Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌),Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacterspecies(肠杆菌),在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,我国“ESKAPE”耐药菌株检出率高,检出率(%),产超广谱酶的大肠埃希菌,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌,产超广谱酶的肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,耐万古霉素屎肠球菌,*在G-菌中的检出率,朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329,占各同类菌比例值,2010年中国细菌耐药监测不动杆菌属菌,不动杆菌属菌=5523株,敏感率(%),头孢拉定,哌拉西林舒巴坦,阿米卡星,头孢哌酮唑巴坦,头孢他啶,美罗培南,亚胺培南,庆大霉素,头孢吡肟,哌拉西林他唑巴坦,环丙星,氨曲南,2010年中国细菌耐药监测铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌=5080株,敏感率(%),我院耐药情况（2013年上半年）,合理应用抗生素势在必行合理使用抗生素原则安全+有效,安全,内容,PK/PD理念对于抗菌药物合理应用的意义经验性抗感染治疗综合分析围手术期如何预防性应用抗菌药物院内感染如何选择抗生素,一、PK/PD理念对于抗菌药物合理应用的意义,PK/PD理念对于抗菌药物合理应用的意义,药物代谢动力学（PK）：是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。半衰期：药物在体内分布达平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间。意义：反应药物消除快慢的程度，以及机体消除药物的能力。了解t1/2有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除的时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。按每隔1个半衰期用药一次，则经过4-5个半衰期后体内药量可达稳态水平。1次用药后经过4-5个半衰期，药物可从体内基本消除。,PK/PD理念对于抗菌药物合理应用的意义,药效动力学（PD）：通过在体外测定感染部位病原菌的最低抑菌浓度（MIC），可获知杀灭或抑制细菌所需的抗菌浓度。最低抑菌浓度（MIC）：抑制细菌生长所需的最低抗菌药物的浓度。,抗菌药物按PK/PD分类,时间依赖性杀菌效应：药物的杀菌作用与浓度关系不大，只要感染部位的药物浓度高于MIC即可发挥杀菌作用-间隔给药代表药物:-内酰胺类浓度依赖性杀菌效应：对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间无关-单次给药代表药物:喹喏酮类、氨基糖甙类抗生素后效应（PAE）抗菌药物作用于细菌一定时间，清除药物后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。时间依赖性且PAE或t1/2较长-可间隔给药，但间隔时间较长，一般单次给药代表药物:糖肽类、阿奇霉素,根据PK/PD参数制定的给药方案,1、时间依赖性抗菌药物如B-内酰胺类等半衰期短者-多次给药或延长静脉滴注时间-达到最佳临床和细菌学疗效2、浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类-减少给药次数或单次给药或增加每次给药剂量-达到最大杀菌作用,内酰胺类PK/PD特性与给药方案制定和优化,内酰胺类属时间依赖性短PAE抗菌药物，因此希望血药浓度高于MIC时间越长越好。例如每日3g，分三次给药者血药浓度高于MIC时间长于每日1次给药者。因此对于此类药物，建议在每日相同剂量情况下，增加给药次数。,时间依赖性半衰期短药物优化给药方案：不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间,氟喹诺酮类PK/PD特性与给药方案制定与优化,氟喹诺酮类为浓度依赖性杀菌模式，长PAE。左氧氟沙星200mg、每日2次，300mg、每日2次和500mg、每日1次3种给药方案的PK/PD研究结果显示，只有500mg、每日1次给药方案达到了靶值，预期该给药方案具良好的临床和微生物学疗效。优化给药方案：不增加剂量下，减少给药次数或单次剂量。,（高峰血药浓度）,（药时曲线下面积）,糖肽类抗菌药物PK/PD特性与给药方案制定与优化（万古霉素、去甲万古霉素）,糖肽类抗菌药物为时间依赖性，但其杀菌作用呈现持续效应，即有明显的PAE。糖肽类抗菌药物在制定给药方案是，在考虑其PK/PD特性外，尚需考虑该类药物治疗窗窄，即治疗浓度与中毒浓度接近。优化给药方案既要达到PK/PD要求、维持有效谷浓度，又要尽量保证药物浓度在治疗窗内。因此建议在疗程中进行治疗药物检测。,（最大血药浓度）,（峰浓度）,（高峰时间浓度）,（给药后时间）,（药物血清浓度）,大环内酯类抗菌药物PK/PD特性与给药方案制定与优化,第一代大环内酯类为时间依赖性并且长PAE，代表药物阿奇霉素。但大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临床疗效依然良好的矛盾提示，更需要关注感染部位PK/PD靶值及杀菌效果。阿奇霉素分布广泛，组织穿透率高，在肺、扁桃体、鼻窦等各组织浓度可达到同期需要浓度的100倍及以上。优化给药方案：每日一次给药。,二、经验性抗感染治疗综合分析,什么是经验治疗,不是凭个人经验不是凭推销商的介绍不是单纯的用药习惯更不是个人偏好,抗生素治疗1.目标治疗2.经验治疗,选择哪种抗菌药物感染部位的常见病原学选择能够覆盖病原体的抗感染药物-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,经验性抗感染治疗综合分析,上呼吸道解剖及常见定植菌,草绿色链球菌化脓性链球菌肺炎链球菌葡萄球菌(包括金葡菌)微球菌属奈瑟球菌属卡他莫拉菌嗜血杆菌属乳酸杆菌属棒状杆菌属专性厌氧菌念珠菌属,JohansonWG,DeverLL.Chpt119,FishmansPulmonarydiseaseandDisorders.1998,pp1884,下呼吸道定植菌可能来源,呼吸机相关性,绿脓杆菌,社区呼吸道感染病原分布,慢支急性发作,社区获得性肺炎,血脑屏障：多数抗菌药物脑脊液浓度很低脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障炎症时血脑屏障通透性可增加,体内特殊生理屏障,胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等,骨组织分布：氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度前列腺分布：氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但若有包裹性积液或脓腔壁厚者，有时需腔内局部注入药物,体内特殊生理屏障,评价耐药病原体,重症感染耐药菌感染！重症感染革兰阴性杆菌感染！军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染,是否耐药菌？依据宿主相关因素-高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院-病人来源：社区、养老院、医院-耐药病原体流行状况是否重症?-依据临床表现-氧和、血液动力学、肾功能肝功能,老人感染特点,易发生细菌感染常见肺炎、尿感、胆道感染、败血症常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌药药理,肾功减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退剂量宜低、分次给药注意全身状态心功能、水盐平衡,小儿抗菌药药理,药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢与血浆蛋白结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注,血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿,孕妇抗菌药药理,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA分类抗微生物药,A.在孕妇中研究证实无危险性,B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性,青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南,红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素,两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因,C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性,亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素,氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶,磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺,乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺,D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多,氨基糖苷类四环素类,X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林,哺乳期患者抗菌药物的应用,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应，哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度,注意:老年人血肌酐正常不代表肾功能正常！,肝功能减退时适用的抗菌药,-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类莫西沙星（childA/B）,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,三、围手术期如何预防性应用抗菌药物,手术伤口分类和感染风险,CrusePJ.SurgClinNorthAm1980;60:27-40.,手术仅涉及皮肤和骨骼肌软组织、血管,控制术野情况下开放了空腔脏器,术中大量细菌进入正常无菌体腔，但时间短暂尚未形成感染,手术控制已存在的感染,围手术期预防用药存在的问题,围手术期预防用抗菌药物的目的在于预防手术部位感染（surgicalsiteinfection,SSI)，并非预防手术期间所有感染。,围手术期预防性应用抗菌药物的目的,哪些手术需要预防手术部位感染?,证实预防性抗生素有益的手术胃肠道(includingappendicitis)口咽部血管(abdominalandleg)心脏直视手术妇产科手术有植入体的矫形手术开颅术某些清洁手术其他手术不宜常规抗生素预防多数整形手术微创清洁手术,GORDONSM.CLEVECLINJMED2006;73:S45-8,哪些手术需要预防手术部位个感染?,颈动脉内膜切除术不推荐抗生素预防乳腺和疝气手术预防认为可选用疝气修补术植入补片者需抗生素预防无前瞻性研究证实其有效性和必要性改良乳房根治术和腋窝淋巴结清扫术需预防感染推荐头孢唑林.腹腔镜和胸腔镜手术缺乏相关手术抗生素预防资料，推荐按相同“开刀”手术预防,WEIGELT,JA.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE2007(74)S29-S37,Biliarytract正常无菌,一些病人有大肠埃希菌、肺炎克雷白菌属和肠球菌,近端小肠大肠埃希菌、肺炎克雷白菌属乳酸杆菌属链球菌,类白喉菌,肠球菌,远端小肠脆弱拟杆菌属,梭状芽孢杆菌大肠埃希菌肠杆菌属肺炎克雷白菌属消化链球菌肠球菌,胃链球菌乳酸杆菌属,结肠类杆菌属梭状芽孢杆菌属大肠埃希菌肠杆菌属肺炎克雷白菌属消化链球菌肠球菌其他,不同部位手术常见的病原体,抗生素选择和应用,适当的预防性抗生素(1)有效覆盖可能感染的病原体(2)获得充分的局部组织浓度;(3)副作用小;(4)相对便宜(5)不会选择出毒性病原体伤口微生物背景和医院环境影响抗生素选择多数非侵及粘膜或空腔脏器手术感染的病原体是葡萄球菌一代头孢菌素完全符合标准对多数手术足以达到预防作用延长预防性抗生素24h无益并发症,常规手术预防应用抗菌药物表,静脉给药，30min滴完（头孢菌素）肌注、口服难以保证血和组织的药物浓度，不宜采用局部用抗菌药物冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡。不应将日常全身性应用的抗菌药物用于伤口局部（诱导高耐药）。,围手术期预防性应用抗菌药物的方法,抗生素预防用药时机,给药时机是关键首剂总在切皮前用药切皮前30min内最佳切皮前2h内必定给药长时间手术再次给药间隔1-2个药物半衰期（相同剂量）,择期手术后一般无须继续使用抗菌药物，如使用也不应超过24h。手术后连续用药数次或数天并不能进一步提高预防效果结、直肠手术预防应用1次和3次拉氧头孢，结果证实并无差异；用3次者，肠道假单胞菌和真菌有增殖过多的趋势。中国多中心预防腹部手术后感染（前瞻、对照）研究用药1天者，感染率为0.84%（3/358）用药3天者，感染率为2.68%（10/373）若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次到24h，特殊情况到48h。器官移植病人，术后需用药数天(35d),围手术期预防性应用抗菌药物的方法,预防用药易犯的错误,选药不当（如缺乏针对性等）,时间太长（如择期术后用药多日等）,时机不当（如手术结束后再用药等）,围手术期预防性应用抗菌药物的方法,四、院内感染如何选择抗生素,常见院内感染肺炎血行感染尿管相关性尿路感染CAUT,医院获得性感染(HAIs):GlobalProblem,医院获得性感染病人在住院期间发生的感染，感染在入院时不存在，也不处于潜伏期；在医院获得而出院后发病的感染交叉感染：病人或医务人员直接或间接传播、器械消毒不严引起的感染；内源性感染：病人体内正常菌群引起的感染欧洲、东地中海、东南亚和西太平洋14个国家55家医院：住院病人HAIs发病率平均8.7%,Source:WHO.Preventionofhospital-acquiredinfections.Apracticalguide2ndedition,2002,肺炎（VAP）诊断标准,诊断标准X线胸片出现浸润影并有下述3项临床特征中2项：体温38C(100.4F)白细胞增多或白细胞减少脓性气道分泌物呼吸道分泌物培养阳性定量培养，细菌密度不低于106CFU/ml气管吸引物104CFU/ml支气管肺泡灌洗液103CFU/ml保护性标本刷半定量培养，细菌至少中度生长符合VAP临床标准者2/3不符合感染的细菌学标准,PelegAY.NEnglJMed2010;362:1804-13.,假阴性率3035%：漏诊；假阳性率2025%：误诊,院内肺炎病原菌,早期,中期,晚期,135101520,链球菌,流感杆菌,金葡菌MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,单纯临床策略,敏感性高，特异性低,发热药物反应肺外感染输血肺外炎症肺不张肺栓塞ARDS纤维增生期（机械通气病人发热50%由非肺炎所致）,肺浸润影肺出血化学性误吸胸腔积液充血性心衰肿瘤肺不张肺栓塞ARDS纤维增生期,MayhallCG.Em