C-反应蛋白与心血管疾病的相关研究进展.doc

一课资料网/C-反应蛋白与心血管疾病的相关研究进展摘要：大量资料表明，CRP这种由IL6刺激感细胞产生的急性期反应蛋白，使心血管疾病的直接致病因素，是与动脉粥样硬化发生，演变和进展有的促炎因子。可强烈预测心血管事件的危险。重视CRP研究的同时，我们期待着特异性阻断CRP结合及抑制其促炎效应的新型药物的出现 关键词：C-反应蛋白；冠状动脉粥样硬化；心肌梗塞；房颤长期以来，C-反应蛋白（C-reactive proteinCRP）是视为炎症、感染和组织损伤急性期反应物，继90年代末以来，人们发现CRP增高可强烈预测未来冠状动脉事件。越来越多的证据表明,炎症过程在动脉粥样硬化及其并发症的发生发展过程中起着重要作用。血管炎性标记物的血浆水平有助于区分高危心血管病患者，这些验证标记物包括 P选择素（P-Seleciton），白介素-6，(IL-6)IL-1，TNF-a，可溶性细胞粘附分子和CRP。新近临床研究表明，在所有的炎症与细胞因子中，CRP是预算未来心血管危险最有力的炎症标记物。 1、C-反应蛋白的意义 CRP是第一个被发现的机体急性期反应蛋白，普遍认为是一种非常敏感的炎症和组织损伤标记物，1930年由Tillet 和Frances首先发现，由于可使链球菌肺炎患者的体细胞C多糖沉淀而得名。当炎症感染和组织损伤后由细胞因子介导肝脏产生。与此同时，机体亦可产生其它所谓的急性期反应蛋白，包括蛋白酶抑制和凝固蛋白、补体和转运蛋白等。 2、CRP的分子构型及生物学特征 CRP是一种经典的急性期蛋白，分子量为105000KD，由5个结构相同糖基化的多肽亚基单位连接而成，亚基单位206个氨基酸组成。电镜下呈环状对称的五面体，不易溶于水，不耐热，结晶为菱形，其电泳迁移在和球蛋白带。新近研究发现，CRP在加热，氧化等条件下，可形成CRP亚基型。有学者认为，CRP主要发挥抗炎功能，而CRP亚基主要引发促炎作用。 3、CRP的正常值与调节 CRP是一种炎症反应蛋白，在正常健康人血清中微量存在，其浓度10，平均约为3.5mgL，血清CRP水平与感染性和非感染性疾病的炎症过程密切相关，且其浓度与患者体内炎症的严重程度相关。CRP水平也是判断组织损伤的较敏感的指标，在组织损伤后68H，血清CRP水平可迅速升高，并在4872H达高峰。既往研究表明，CRP仅由肝细胞合成，由胞质分裂的1L6转录调控，新近研究表明，CRP合成尚可在其它的局部组织及部位如动脉粥样斑块的部分细胞。其它因子如1L1，TNTA等亦可刺激CRP表达上调。当可刺激CRP浓度增加的因素控制后，循环中CRP浓度亦可迅速下降。血清CRP平均浓度随年龄增加而清度增加，而无明显的性别差异。基础研究表明，CRP浓度在一定范围内保持稳定，基线CRP浓度无明显的时间与季节周期性变化。健康个体24H内无显著差异，饮食改变亦无明显影响，故任何时间测定的CRP均有较大的临床参考价值。 4、CRP测定 新近开发的CRP测定方法包括激光比浊法、速率比浊法和酶联免疫法等，均可精确、快速、定量的获取CRP的定量值。早期研究多使用ELISA法，最近心血管内科强调高敏CRP（hsCRP）是测量的灵敏度（检查下限）和测量范围不同，通常可检测到0.2mgL的水平，以便区分低水平的炎症状态，这对于确定冠心病的危险性很重要。 5、CRP与冠心病 冠心病（CHD）的病理基础是冠状动脉粥样硬化及血栓形成，近年来认为局部和全身感染在动脉粥样硬化发生，发展及并发症的产生中起着重要的作用。研究发现，血清中CRP水平与冠心病危险因子间有一定的相关性，Mendall 等认为血清CRP水平随着年龄的增长而递增。肥胖、吸烟、糖尿病，高血压为冠心病的易患因子，有研究发现血清CRP与前三者呈正相关。Heardall13等指出血清CRP水平与甘油三酯浓度正相关，与胆固醇浓度无关。而Rifal N14等则发现CRP与胆固醇、甘油三酯及载酯蛋白B呈正相关，与高密度脂蛋白负相关，与载脂蛋白A无关。 5.2预测心血管事件的重要标志唯一一项传统心血管高危因子（吸烟、高血脂、肥胖等）男性患者经17年长期随访的临床研究，结果发现CRP与冠心病死亡率呈正相关。也有研究结果认为，CRP与低密度脂蛋白、胆固醇受损血管内皮细胞相互作用，可继补体系统进一步激活，加剧冠状动脉病变过程。研究发现不稳定性心绞痛患者CRP测值3 mgL时，可在其日后病程中检获较高的心脏事件率。Muivihill等报道CRP测值 3 mgL 者的6个月内主要心血管事件阴性预测价值为97。 5.3CRP与预防性治疗 阿司匹林和汀类药可减少CRP增高者的CHD危险。医师健康调查报道应用阿司匹林可减少心血管危险的44，特别有助于高CRP组（四分位最高组减少55.7，最低组减少13.9），有报道血脂基线相同对象应用普伐他汀CRP高于白分位第90位的再发冠心病可减少54，而CRP低于该值者仅减少2517，因此CRP在确定CHD的以及治疗中意义深远。此外，戒烟、体力劳动、减肥可导致某些炎症标记物包括CRP减少。因此CRP在设计更好的靶干预包括减肥、饮食、戒烟和体力劳动中是有效的。 6、CRP与急性冠脉综合症 急性冠脉综合症（ACS）的主要病理基础是动样粥样斑块破裂继发血栓形成。Haverkate等研究CRP与急性冠状动脉事件有显著的相关性。CRP可能促进血栓形成和动脉粥样硬化形成，炎症和巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的活话与增殖密切相关。CRP是纤维蛋白原的一种趋化因子，纤维蛋白原是巨噬细胞黏附到内皮细胞表面从而抑制到内膜。所有这些机制涉及到斑块破裂而导致ACS。Pietiak 进行AMI猝死尸检证明在冠状动脉急性血栓冠状内膜有肥大细胞和淋巴细胞浸润。认为冠状动脉病变部位的炎症反应限于血管事件之前。CRP是缺血性心脏病的一种独立危险因子，并具有重要的预后价值。Haverkate等对2121例冠心病患者随访1年发现当CRP浓度3.6mgL时急性冠状动脉事件危险增加1倍。故临床若发现血清CRP非常高要引起高度重视以防止意外事件的发生。 7、CRP与急性心肌梗死Pieytia等研究发现AMI患者血清中CRP升高，其升高程度和梗死面积有关。研究表明21，CRP含量与AMI的梗死面积有关，而与AMI梗死部位无明显相关性。AMI是梗死心肌从血流中选择性捕获CRP，从而激活补体系统及凝血级联。因此，血清CRP水平升高不是一种附带现象，而是直接促进局部炎症及血栓形成。故而我们提出：CRP含量不仅有助于AMI的诊断，也是判断梗死面积大小的很好指标，与其在病程早期如果患者的CRP含量及其显著升高，则提示有AMI的可能性以及梗死面积较大，病情及预后不良。 8、CRP与心房颤动 心房颤动（房颤）是常见的心律失常，在大于60岁的人群中发生率为25，其确切发病机制仍不清楚。房颤因为心房收缩里的丧失、心室率快和节律不规则可引起严重的血流动力紊乱，明显增加动脉栓塞的发生率，并使心功能降低，症状增加。Frustsci 等对房颤组织学研究发现房颤患者的心房切片中观察到炎性（淋巴细胞）浸润，心肌细胞坏死和纤维化，而心室无此变化。由此我们认为房颤可能与炎症有关，而炎症有促进房颤持续发作。降低血清CRP水平可能有助于降低房颤的发生率或减少房颤持续性状态，进一步减少栓塞的发生率。 9、结语 今年来的研究表明，CRP这种由IL6刺激感细胞产生的急性期反应蛋白，使心血管疾病的直接致病因素，是与动脉粥样硬化发生，演变和进展