《儿科CAIPKU》PPT课件

苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU),华中科技大学同济医学院林汉华,概述发病机制临床表现实验室检查治疗预防,概述发病机制临床表现实验室检查治疗预防,为常染色体隐性遗传病我国发病率1/16500生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍,后果：体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大量堆积，损伤神经系统；大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、苯乳酸从尿中排出；临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；,概述发病机制临床表现实验室检查治疗预防,发病机制,苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为200500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。,苯丙氨酸代谢途径经典型PKU（PAH缺乏）发病机制非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制,苯丙氨酸代谢途径,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH4,多巴,多巴胺,BH4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸（从尿中排出）,PAH苯丙氨酸羟化酶,BH4四氢生物蝶呤,经典型PKU（PAH缺乏）发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,BH4,多巴,多巴胺,BH4,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸（从尿中排出）,苯丙酮酸,苯乳酸,2羟苯乙酸,苯乙酸,非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,PAH,多巴,多巴胺,黑素,去甲肾上腺素,肾上腺素,同型香草酸（从尿中排出）,苯丙酮酸,苯乳酸,2羟苯乙酸,苯乙酸,BH4,BH4,BH4,四氢生物蝶呤4-甲醇胺,BH2,色氨酸,5-羟色胺酸,5-羟色胺,5-羟基吲哚乙酸（从尿中排出）,6丙酮酰-四氢蝶呤,三磷酸二氢新蝶呤,三磷酸鸟苷(GTP),生物蝶呤,原生蝶呤,新蝶呤,DHPR,SR,6-PTS,GTPCH,TH,TPH,PCD,PCD:蝶呤-4-甲醇胺脱水酶TPH:色氨酸-5-羟化酶DHPR:二氢蝶呤还原酶GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶PAH:苯丙氨酸羟化酶SR:黑蝶呤还原酶6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶BH2:二氢生物蝶呤TH:酪氨酸羟化酶BH4:四氢生物蝶呤,概述发病机制临床表现实验室检查治疗预防,临床表现,经典型PKU：占95%99%，出生时可无任何临床表现，通常36个月初现症状。重症患儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动减少等；非经典型PKU：占1%5%，神经系统症状出现早且更为严重；重度6-PTS缺乏症早产率较高，出生体重较低；未经治疗PKU患者所生子女,经典型PKU临床表现,中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进；外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发鼠尿臭味；,非典型PKU临床表现,发病率：占PKU1%5%神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作；余症状同经典型PKU。,未经治疗PKU患者所生子女,小头畸形、智力低下、生长落后、心脏畸形,概述发病机制临床表现实验室检查治疗预防,实验室检查,PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。,新生儿期筛查酶学诊断血浆苯丙氨酸浓度测定尿蝶呤图谱分析尿筛查DNA分析血浆游离氨基酸分析头颅CT和MRI尿液有机酸分析脑电图,新生儿期筛查,A:Guthrie细菌抑制试验（半定量测定）喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。阳性者（血苯丙氨酸0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；,B:串联质谱仪筛查：测血苯丙氨酸浓度,酶学诊断,PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性，临床少用经典型PKU：PAH活性仅为正常04.4%；高苯丙氨酸血症：PAH活性为正常1.5%34.5%；非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活性的检测可采用外周血红细胞、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。,血浆苯丙氨酸浓度测定,正常血phe浓度为0.060.18mmol/L(13mg/dL),若血phe1.2mmol/L，可确诊PKU；若血phe浓度在0.241.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg结果判断：血phe1.2mmol/L，为经典型PKU；血phe仍为0.241.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。,苯丙氨酸负荷试验,血浆苯丙氨酸浓度测定,联合负荷试验：口服L-Phe100mg/kg，3小时后口服BH4200mg/kg，分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。结论：经典型PKU：血浆Phe浓度不受BH4负荷的影响，Phe轻度下降；非经典型PKU：口服BH4后Phe明显下降。,尿蝶呤图谱分析,应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量,尿筛查,对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差；尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入几滴10%FeCl3；阳性：反应呈蓝绿色尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验：阳性：黄色沉淀阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。,DNA分析,应用染色体原位杂交技术PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达300种以上，最常位于外显子7；GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2；DHPR基因定位于4p15.3；6-PTS基因定位11q22.3-23.3,血浆游离氨基酸分析,清晨空腹采血标本2mL，立即分离血清后置-80冰箱保存待检。可鉴别其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。,氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析,表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。,头颅CT和MRI：,尿有机酸分析,气相/质谱仪分析：尿标本：清晨首次尿510ml，不加任何防腐剂，立即置-20冰箱保存待检；可鉴别其他的有机酸代谢缺陷，可检出扁桃酸、2-羟基苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸、羟基苯乳酸升高。,脑电图,80PKU患儿脑电图异常,表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。,概述发病机制临床表现实验室检查治疗预防,治疗,PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常智力）:,低苯丙氨酸饮食药物,低苯丙氨酸饮食,原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按3050mg/(kgd)给予苯丙氨酸。低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。,控制：血苯丙氨酸浓度0.120.6mmol/L；低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后；PKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、智力低下）。,食物中添加支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨酸进入脑，进而降低其对脑细胞的毒性作用。,药物治疗,BH4缺