朱登纳-生酮饮食治疗儿童难治性癫痫(课)PPT精选文档

生酮饮食治疗儿童难治性癫痫,郑州大学第三附属医院河南省儿童脑瘫康复医院朱登纳,1,神奇的食物疗法生酮饮食,2,什么是生酮饮食(ketogenicdiet,KD)？,是一种将身体的主要代谢能源从利用葡萄糖转化为利用脂肪的饮食，在医学上用来控制癫痫；是一种高比例脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物的饮食组合。蛋白质足够生长发育。通常以4：1开始，即脂肪/（蛋白质碳水化合物）4：1；是一种治疗儿童难治性癫痫的有效治疗方法。具有副作用较少、不会影响患者的心智发育、费用低、疗效好等优点。,3,什么是难治性癫痫？,国际抗癫痫联盟：通过2种正规的抗癫痫方案规范治疗后，发作仍然得不到控制的，即为难治性癫痫；目前有2030的癫痫患者属于难治性。2种正规药物治疗后发作仍得不到控制的，选用第3种药控制发作的可能性不到5；反复的癫痫发作对大脑损伤非常严重，从而影响患儿的智力、语言、运动。,4,难治性癫痫现状,尽管有很多新的药物问世，但癫痫治疗的现状与过去二十多年以前相比并无大的改善，相同比率的患者过去对药物不起反应，现在对药物也同样不起反应。,47%,36%,4%,13%,第一种单药控制第二种单药控制第三种单药或多药联合应用控制药物抵抗性癫痫,KwanP,BrodieMJ.NEnglJMed.2000;342:314-319.,未接受过治疗的癫痫病人(n=470),怎么办?,5,脑瘫合并癫痫,脑瘫合并癫痫的比率报道不一，最少为12%，最多为90%，大多数为25%-45%；本中心研究发现1198例脑瘫患儿中合并癫痫的比率为19.28%。中国当代儿科杂志,2010,12(12):22-24.,6,脑瘫合并癫痫,发病年龄早：超过50%患儿首次发作在1岁以内；多为继发性癫痫，常难控制，部分需2种或2种以上药物治疗，剂量较大，疗程偏长；易转为难治性癫痫及癫痫持续状态；发作类型多，往往为癫痫综合征，且常伴精神发育迟滞。,7,脑瘫合并癫痫的发作类型,多数报道以全面性发作为主，其次是肌阵挛发作，癫痫持续状态发生率高。也有报道复杂部分性发作和部分继发全面性发作是最常见的癫痫发作类型；婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征（LGS）是常见的癫痫综合征类型。脑瘫合并的癫痫多种发作类型有失张力并部分性发作，强直并肌阵挛发作，失张力并不典型的失神发作，强直并不典型的失神发作，复杂部分、强直并肌阵挛发作。,Knezevi-PogancevM.Cerebralpalsyandepilepsy.MedPregl.2010Jul-Aug;63(7-8):527-30.,8,脑瘫合并癫痫发作类型,JEurPaeNeurol,2010.1;JMymensinghMed,2004,9,脑瘫合并癫痫发作类型,本中心研究：215例脑瘫合并癫痫患儿中，临床表现为全面性发作103例（47.9%），部分性发作67例（31.2%），多种发作类型35例（16.3%），癫痫持续状态10例（4.7%）；,实用儿科临床杂志,2007,22(8):613-614.,10,脑瘫合并癫痫的治疗,迅速而有效地控制癫痫发作对脑瘫的恢复有促进作用。治疗较单纯癫痫更难，大多需多药联用，发作控制率在37%-65.2%；有报道脑瘫合并癫痫患儿中，26%至少需要6个月的多药联用；需多药联用的以痉挛性四肢瘫和痉挛性偏瘫占最多（35%和28%)，而痉挛性单瘫较少（11%）。,11,脑瘫合并癫痫的预后,完全控制率为65.2%，75.3%病人在3年以上时间无发作可以撤药，24.7%仍需服用抗癫痫药物；脑瘫合并癫痫患儿病死率明显高于单纯癫痫患儿，其影响因素很多，包括脑瘫类型、智力水平、发作形式是否单一以及是否单药治疗等；脑瘫合并癫痫的10年病死率为10%，均合并严重的智力障碍；痉挛性四肢瘫10年病死率为80%。,DimitriosI,etal.CharacteristicsandPrognosisofEpilepsyinChildrenWithCerebralPalsy.JChildNeurol,199914:289,12,13,AddYourText,AddYourText,13,生酮饮食疗法的起源与发展,生酮饮食是从观察饥饿能减少癫痫发作而开始的。很早以前，Hippocrates用饥饿疗法来治疗癫痫，Bible提到饥饿疗法作为癫痫治疗的一种方法。20世纪20年代，美国医生HughConklin采用禁食而不禁水的办法治疗癫痫患儿，取得了很高的治疗成功率，较多患者很长时间无癫痫发作。1921年，美国MayoClinic的Wilder医生首先提出一种生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物饮食）可模拟饥饿的代谢效果，首次应用于癫痫治疗已被证明是一种有效的疗法。,14,1924年美国Peterman医生报道，应用该生酮饮食最初治疗的17例病人中有10例癫痫发作完全控制，其中9例仅用生酮饮食；1938年由于苯妥因的问世而减少应用；近二十年来，尽管各种新型抗癫痫药的不断问世，人们发现这些药物并不能治愈所有的癫痫，难治性癫痫的比例始终在30左右，于是生酮饮食作为一种有效的疗法又得到了人们的重视；1990s由于Charlie的治疗和基金会的创立得到大力发展；,15,1998年，JohnsHopkinsHospital(JHH)报道了150例难治性癫痫患儿，采用生酮饮食治疗3、6、12月，以及3到6年随访情况：一半患儿发作减少超过50%，约1/3发作减少90%。约10%达到无癫痫发作且不再使用药物的效果；自1920年以来，对不同年龄组、不同癫痫频率、不同国家报道的生酮饮食疗效结果基本一致。,16,目前国际上普遍认为生酮饮食对50-80的难治性癫痫儿童对有效，30的儿童可减少90的发作，10-20%的患者可完全控制发作；许多患者能减少抗癫痫药的应用，减少药物副作用，并能改善认知和行为障碍。通常接受饮食治疗的年龄是1-10岁，但不排除其他年龄患者试用。,17,目前在世界范围的应用,WorldwideUseoftheKetogenicDie.Kossoff,Epilepsia,2005,目前，生酮疗法在世界范围内已得到较广泛的开展，已有45个国家约80个中心可提供生酮饮食治疗。,18,非多种治疗无效后的最后选择：当癫痫患者对两或三种抗癫痫药无反应的时候，生酮饮食就可以考虑使用了。对某些特殊癫痫发作的患者如肌阵挛、失张力发作癫痫，可以作为首选疗法。在很多药物治疗无效后，它确实还有效。有研究发现：即使在6种抗癫痫药物治疗无效的情况下，30的患者在治疗1年后仍能减少90的发作。良好耐受；生酮饮食是一个高脂饮食，有些医生认为可能会引起高脂血症、心脏病和中风。实际上目前还没有发现增加心脏病和中风发病风险的证据。,19,类型和原则,经典KD（LCT，MCT）比例4:1（3:1）,改良Atkins（MAD)比例1:1（2:1）,日常生活比例0.2:1（0.3:1）,90%,8%,2%,2%,64%,30%,6%,49%,16%,35%,低糖指数(LGIT)比例0.6:1,60%,30%,10%,20,KD,LGIT,MAD,MCT,21,生酮饮食的原理机制,1.脑的能量代谢和酮体代谢在进食过程中，葡萄糖通过促进葡萄糖转运载体（facilitatedglucosetransporter，GLUT1）进入脑部。在禁食过程中，脂肪酸为肌肉和其他组织提供能量，但它不能进入脑部。由脂肪酸产生的酮体和肝脏中的生酮氨基酸（ketogenicaminoacids，ketogenesis）通过转运载体（MCT1transporter）进入大脑为其提供另一种能量。“酮体”包含了3种成分：乙酰乙酸,-羟丁酸,丙酮。新生儿、幼童较成人更易产生和利用脑部酮体3-4倍。,22,2.生酮饮食的机制生酮饮食是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，它模拟了人体饥饿的状态。脂肪代谢产生的酮体作为另一种身体能量的供给源可以产生对脑部的抗惊厥作用。其具体的抗惊厥机制还不清楚。一般认为可能有以下几方面：改变脑的能量代谢方式。改变细胞特性，降低兴奋性和缓冲癫痫样放电。改变神经递质、突触传递的功能。改变脑的细胞外环境,降低兴奋性和同步性。,23,目前有以下假说：,KD治疗过程中机体产生大量酮体（丙酮、乙酰乙酸和-羟丁酸），可对钾离子和钠离子通道产生影响，从而发挥抗癫痫作用；KD使多不饱和脂肪酸合成增加，后者可抑制神经元电压门控钠离子通道，发挥抗癫痫作用；KD对脑内神经递质的影响。有研究显示，KD治疗的难治性癫痫患儿脑脊液中抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）水平较治疗前明显升高，疗效良好组患儿脑脊液中GABA含量高于疗效欠佳组；生酮饮食过程中，中间代谢产物的抗惊厥作用；乙酰乙酸可对抗兴奋性神经递质谷氨酸的作用。,张月华,中国实用儿科杂志2011,26(7):494-496,24,什么时候考虑KD？,2-3种药物失败又无手术适应症首选治疗：葡萄糖载体蛋白缺乏症（GLUT-1）丙酮酸脱氢酶（PDH）缺陷症,25,KD治疗有效的癫痫综合症,WSMAE(oguni2002,caraballo2006,kilaru2007)SME(CaraballoRH,Epilepsia,2005,Fejerman2005)Lennox-Gastaut(Freeman1999)TuberoseSclerosis(Kossoff2005,coppola2006)EarlyOnsetAbsenceEpilepsyRettsyndrome(Has1986)Landau-Kleffner亚急性硬化性全脑炎,26,生酮饮食禁忌症：禁忌症：脂肪酸氧化（-氧化）障碍，酮体生成/分解缺陷，丙酮酸羧化酶缺乏症，严重肝脏疾病，某些线粒体病，卡尼丁缺乏等相对禁忌症：重度营养不良、没有办法维持足够营养者可以通过外科手术治疗者患者或家属缺乏耐心、不配合治疗的,27,KD的疗效,22个3-4级研究：系统回顾和Meta分析(3-6-12月)（summarisedinJHCrossEpilepsia49,2008）-无发作：3-35%-减少90%：19-56%-减少50%：15-100%一个随机双盲对照研究（E.GNeal,JHCross,thelancetNeurology,2008)-KDcontrol-MCT=LCT-Generalized=focal,28,29,WS(婴儿痉挛症),快速改善临床症状90%发作,OverbyPJKossoffEHpediatrics200244:796-802)骨折风险轻度升高(GroesbeckDK,KossoffEH.DevMedandchildneurol.2006)-补充钙和维生素-骨密度扫描轻度甘油三酯和胆固醇升高-最近的长程随访研究显示无显著影响(GroesbeckDK,KossoffEH.DevMedandchildneurol.2006),56,生酮饮食的停止,生酮饮食的停止一般分为两种情况一是因无效或无法坚持而中止，二是患者的癫痫发作得到控制而逐渐恢复到正常饮食。如果有效，可坚持生酮饮食23年，然后视乎患者和家长是否愿意继续坚持。对于Glu-1、PDH缺乏症和结节性硬化的患者应延长治疗时间。应在营养师的协助下每2-3个月降低一次生酮饮食的比例，如将4:1降到3:1,3:1降到2:1，直到酮症消失。不建议家长自行中止生酮饮食。,57,生酮饮食全套解决方案,www.K,58,家属出院后工作细则,每日：癫痫发作日记（发作次数，程度，类型）；测量尿酮，不良反应记录每周：测量身高、体重、尿隐血每月：复诊、测量血酮每季：血脂，尿酸，肝、肾功能，血常规，尿常规，钙、磷等电解质，微量元素，胆囊、泌尿系超声，左手含腕关节X片正侧位片等必要时可调整监测项目。,59,卡尼丁,卡尼丁（左旋肉碱）主要存在于骨骼肌和心肌75%来源于食物（肉、鱼），25%在体内肝、肾和脑中由赖氨酸和蛋氨酸合成。在脂肪酸转运、解毒、调节线粒体功能和稳定细胞膜方面有重要意义。缺乏：肌张力低，进行性肌无力，昏睡，昏迷，惊厥，没有酮症的低血糖，脂肪肝，高血氨，急性心功能不全，循环衰竭。,60,卡尼丁补充,50100mg/kg/d(Devivo,1998;Berry-Kravis,2001)缓慢加量在酮体下降的时候可否用于“升高酮体”？,SupplementationDeVivoetal,1998-ifbiochemicallydeficient-100mg/kgdailyin3-4doses,max2gdailyBerry-Kravisetal,2001-50mg/kgifdeficientRiskofadverseaffectsifdosesstartedtooquicklywithoutgradualbuildup,Useofcarnitineindietaryfine-tuningCanweuseitasafine-tuningtooleveniflevelsnormal,especiallyifketonesdrop?AlwaysdiscusswithmedicalteamStartslowlyandbuildupdosegraduallyMonitorfreecarnitineandketonelevelsOnlymakeonedietarychangeatonce,61,MAD,尤其适合青少年和成人-不需住院-10g/d碳水化合物开始-没有热量、脂肪和蛋白质等限制-不需称量，鼓励高脂饮食-酮症和肾结石更少,62,MAD疗效,129儿童和成人:-44%减少50%发作-28%减少90%发作-起效快，（类似KD，2周）KoffoffNeurology2003;KoffoffEpilepsia2006;KangEpilepsia2007;KoffoffEpilepsyBehav2007;ItoBrainDev2007;KoffoffEpilepsia2008;CarretteClinNeuroNeurosurg2008;WeberSeizure2008;portaSeizure2009,63,低糖指数饮食（LowGlycemicIndexTreatment,LGIT),更能“解放”的饮食允许更多碳水化合物的摄入，选择升糖指数50%:42%(1M);50%(3M),54%(6M),66%(12M).,64,不同种类生酮饮食的转换,但在1-3个月的时候我们可能需要更严格的控制（如更高比例和热量）以后的转换疗效可以保持！KD疗效较好，1-3月后可转换成MAD/LGIT2岁以下，需流质饮食，婴儿痉挛、MAE的患者首选KD青少年和成人首选MAD/LGIT,效果不佳，也可转换成KD。,65,KD和MAD的转换,KDMAD:部分患者在KD有效后一段时间可以成功转换成MADMADKD：37%（10/27)有10%的发作减少5例无发作（全是MAE患者）对MAD完全无反应的患者对KD也无反应,66,KD其他领域的应用,成人癫痫孤独症（EvangeliouA,JChildNeurol.200318:113-8)神经退行性变：帕金森，Alzheimer,ALS，脑缺血、外伤嗜睡症2型糖尿病脑肿瘤其它肿瘤：白血病，乳腺癌,67,我们在哪？,KD已经应用超过100年了肯定的疗效,至今已发表文章930