制药企业消毒策略(现状及改进)

.,制药企业消毒策略回顾及改进,威士迪（北京）医疗器械有限公司陈湖波sisywolf1890107522820110701,.,内容,化学消毒剂相关知识化学消毒剂验证方案及实施制药企业消毒理念和策略探讨制药企业消毒应用和数据分析,.,化学消毒剂相关知识,发展趋势资质认证常用消毒剂的性能比较残留问题,.,化学消毒剂的发展趋势,近10年中，国际消毒行业优秀消毒剂的发展趋势是：第一：安全（三个方面的安全性考虑）第二：环保（排放后不管）第三：杀毒机理（单一物质化学特性，复配）第四：杀毒效能（高效，灭菌能力强，作用时间快）无论是欧美还是国内，GMP中清洁消毒领域政策法规的发展，都依赖于新型代表性消毒剂的技术发展水平而确立。而目前GMP的消毒技术规范框架，所基于的消毒剂技术水平，依然大部依赖FDA在1940年代确立的标准。,.,关于消毒剂安全性的表述,三个方面：对人-生物毒性（LC50，LD50等）对生产环境-材质腐蚀性对药品-杂质残留（AB级必须配合有效清洁操作）备注：消毒剂具体可分为烷基化蛋白质，氧化细胞酶失去作用，外部破坏细胞膜等不同作用机理。重要提醒：需对各种消毒剂建立安全性评价体系,.,作用机理,.,从杀毒机理阐述优洁的优点,不作用于多细胞体的安全性（人，生产环境、排放）皮肤、角膜等完全无刺激六亚甲基四胺带来与甲醛同等的高效杀灭效果安全化的甲醛杀菌过程解决了游离态醛基高残留高污染问题口服和吸入毒性属于实际无毒完全不同于季铵盐类消毒剂的作用机理,.,示例表格,.,优洁消毒液的资质,消毒剂批文由卫生部管理消毒剂通用技术标准和禁限用物质清单序号国家标准编号国家标准名称25GB26366-2010二氧化氯消毒剂卫生标准26GB26367-2010胍类消毒剂卫生标准27GB26368-2010含碘消毒剂卫生标准28GB26369-2010季铵盐类消毒剂卫生标准29GB26370-2010含溴消毒剂卫生标准30GB26371-2010过氧化物类消毒剂卫生标准31GB26372-2010戊二醛消毒剂卫生标准32GB26373-2010乙醇消毒剂卫生标准备注：卫生部批准的消毒剂原始检验报告中具备所有的消毒剂评价指标（杀菌性能，安全性，腐蚀性，稳定性等等）,.,.,.,.,高效、广谱,.,黑曲霉的问题,菌种培养多为芽孢体和菌体混合体，实验室试验中会出现多次验证效果不一的情况，视具体情况相应酌加消毒剂使用浓度。,.,产品检验报告（c附件，具体见下链接）,.,化学消毒剂相关验证方案,科学系统重视整体验证方案的确定重视验证结果数据的统计实验室验证方案生产环境现场验证方案及残留验证手部消毒验证方案常见注意事项,.,.,验证内容及目的,1.实验室验证(e附件）验证目的：采用悬液法，验证优洁消毒液各剂型对于指征菌群的定量杀灭效果（杀灭对数值）,整体验证包括5个方面,.,实验室验证的注意点,悬液法定量杀灭试验验证标准：规定时间内杀灭对数值芽孢的作用时间较细菌和真菌长标明菌种来源，注意企业常见菌群问题（耐药菌）一定要做阳性对照试验，同时也可设置其他常用消毒剂与待验证消毒剂的杀菌对比试验,.,组合验证中和剂和消毒剂,.,生产环境现场验证（f附件）,2.日常监测试验：验证目的：验证消毒剂在生产环境中对微生物水平（悬浮粒子数，浮游菌，沉降菌）的整体控制能力；3.挑战性试验：验证目的：验证消毒剂在生产环境中的模拟极限条件下（制作指征菌种平皿涂片），对微生物扩散和污染的控制能力。,.,现场验证的注意点,扬尘大的车间，颗粒吸附作用导致喷雾类消毒剂雾滴加速沉降，需要增加空喷频率。现场验证标准（卫生部）：现场杀菌率大于等于1个对数值，与GMP监控标准不同,.,现场验证的注意点,模拟物表带菌的生物挑战试验条件，最能反映生产实际挑战性验证的方式：采用菌种平皿涂片，生物指示剂（菌片成品）不一定适用。,.,现场验证的注意点,现场验证的场所选择：建议质量部实验室环境或生产车间（见环境参数）现场验证数据统计：地面面积内总表面积，标高内总体积（计算消毒剂工作液使用量）,.,消毒剂对环境参数的工作要求,.,手部消毒验证和残留验证,4.手部消毒验证目的：验证消毒剂对于人员手部和皮肤的消毒效果。5.残留验证目的：验证消毒剂产品在生产环境使用后的残留达标情况。,.,手消验证及残留验证注意点,手消验证：15人，30只手，不少于10人，每一只手510ml工作液须在无菌环境下进行手消验证（层流操作台）残留验证：空气残留判定标准：测定悬浮粒子数，或直接测定单位体积的空气样（甲醛等）物表残留判定标准：清洁后擦拭残留样需多次取样（不少于3个不同位置）,.,关于残留问题（h附件：）,残留是一个相对概念，需进行整体控制生产环境的残留值是多方面影响的，应取决于量化控制标准，而不是传统经验值。不同消毒剂残留形态各有优劣固态残留可定量测定，不挥发扩散气态残留有系统扩散性抑菌能力来自于消毒剂的有效残留（控制动态过程菌群水平的重要因素）备注：“科学对待消毒剂残留对产品的污染及其正面作用（抑菌），具有同等重要的意义。”GMP生产验证指南,.,残留验证的常用方法,消毒剂厂商提供的针对性残留测定方法分光光度计法（粗略测定限值）TOC法备注：任何消毒剂都有残留，在A/B级区域需要相应的清洁流程，不可仅依赖消毒剂本身的低残留。,.,一组有意思的数据（TOC法测定物表消毒剂残留）,.,制药企业车间消毒策略探讨,重视基于物表的消毒剂使用科学细致的消毒策略摒弃对单一消毒剂的过度依赖（甲醛熏蒸类）,.,制药车间消毒理念的核心,在警戒线下的稳态微生物控制水平误区：过分追求绝对灭菌过分追求时间点上的绝对检测值（一次性消毒）新版GMP提出的动态控制概念正在修正上述误区。,.,.,从污染路径分析消毒重点,可分为两大污染路径：增量菌群污染新带入的菌群（人，器具，原辅料）存量菌群污染生产环境既有菌群（浮游菌，沉降菌，物表带菌，尤其是体积较大的菌群类型，如霉菌等）污染路径由高到低：物表人体空气备注：从17家样本企业的统计数据来看，物表的存量菌群污染是最大污染路径。,.,存量菌群存在的最大原因,两类盲区的存在视觉盲区和行为盲区物表擦拭法的局限性：以普遍的擦拭法操作水平来看，从统计数据来看，仅能擦拭内总表面积的2/3到1/2。物表大量使用中低效消毒剂，强调清洁抑菌，而不是消毒灭菌。大量空消消毒方法的使用，无助于清除物表基质层。基质层：因清洁不到位导致盲区和死角位置存留的粉尘，杂质，有机质，菌群和菌群繁殖物形成的覆盖层。,.,一份数据（沉降菌重型菌群的累积情况）,.,消毒策略的调整,传统消毒策略：日常物表消毒（大量使用中低效消毒剂如酒精、新洁尔灭等）+空气辅助消毒（臭氧等）+大消（甲醛熏蒸、过氧乙酸喷雾等）+核心区消毒（酒精）调整后的消毒策略日常物表消毒（1.换用新型高效物表消毒剂，清洁灭菌同时进行；2.定期的物表精细化喷雾清洁消毒）（超低容量喷雾器/气溶胶喷雾器）+空气辅助消毒（臭氧等，控制使用频率，降低腐蚀等副作用）+无限期延长大消（验证数据需要时）+核心区消毒（有效的消毒剂+有效完善的清洁措施）,.,物表喷雾法清洁消毒的优势,.,日常规范的消毒重于“大消”,建立科学的日常消毒周期（从补救性消毒转变为预防式消毒）尽量避免“大消”依赖性（高残留，忽略日常状态的微生物控制）（大消依然针对物表带菌发挥最大作用）物表换用高效消毒剂能够大幅提升微生物稳态水平（见1曲线，锯齿图）,.,拟合曲线,.,缓冲区消毒的重要性,降低人体带菌引起污染的几率降低核心生产区的微生物污染几率降低交叉污染和二次污染的几率误区：大量不规范的实际操作中，往往将缓冲区缩减到生产设备及周边，已经失去物理缓冲区的作用。重要提示：规范而细致的物表消毒SOP，是大幅加强擦拭法等常规消毒方法效能的关键。,.,科学理解消毒剂的轮替问题,GMP关于轮替的准确表述：“在评估消毒剂使用范围时，应重视交替使用消毒剂。由于事实上没有一种理想的消毒剂，所以考虑使用两种以上消毒剂是明智的。方法之一是当具体实验数据显示需要轮换时就及时轮换消毒剂”解读：A.GMP没有硬性规定消毒剂必需轮换，前提是“有没有理想的消毒剂”，”轮替”可以起到一定的防止“耐药菌”产生的作用；B.即使轮换时，轮换的依据之一是“当具体实验数据显示需要轮换时”，如果有消毒剂使用控制微生物水平非常稳定，显示数据符合标准则可不轮换。,.,日常监测的重要性,强调人员、设备、方法、灭菌材料（消毒剂）和操作环境的认证，强调质量体系的建设，也注重过程监测。据此指定科学消毒策略，周期，确定重点消毒区，确定最大可能的污染路径。重要提示：可针对ABCD级区域分别设置清洁消毒区块和重点示意图例，挂于消毒区域内。,.,常见的几个应用问题,喷雾消毒时停风机的问题空调管路的消毒问题消毒后核心生产区的清洁不可省略好的消毒策略一定有细致的消毒实施细则物表消毒和空气消毒未规定要有明确界限,.,对制药车间现存问题的分析和建议,可以通过实地考察和调研了解车间消毒现状：关于消毒剂使用的调研；关于消毒过程中的问题调研；关于GMP生产环境的调研；然后提出有针对性的消毒策略和应用方案,.,我们提供微生物整体控制方案,1.针对GMP车间的现状分析和全面调研2.科学量化确定各部分消毒重点和目标3.按照消毒策略确定消毒剂类型和其他消毒方式4.系列验证并确定消毒诸元（浓度，频率等）5.中试和完善的日常监控（注重数据的系统分析）6.消毒SOP制定，及生产团队的系列培训7.逐步反馈完善更为细致