碳负离子的缩合反应

1,精品课程OrganicChemistry,有机药物研究所温州大学化学与材料工程学院,第十六章碳负离子的缩合反应,2,本章讲授提要,第一节：H的酸性与羰基化合物的互变异构,第二节：酯的缩合反应,第三节：乙酰乙酸乙酯及丙二酸二乙酯在合成中的应用,第四节：其他含活泼氢化合物的缩合反应,3,第一节：H的酸性与羰基化合物的互变异构,-H以正离子的形式离解下来的能力称为-H的酸性或-H的活性。判断-H酸性强弱的标准：化合物的pKa的值。,一、-H的酸性,4,影响-H活性的主要因素：1、电负性基团的吸电子能力；2、碳负离子的稳定性。,5,二、羰基化合物的酮式烯醇式互变异构,乙酰乙酸乙酯于1863年合成，它有如下反应行为：,能与：NaHSO3HCN苯肼等加成,又可:Na作用H2使Br2/CCl4退色与FeCl3显色,酮式,烯醇式,乙酰乙酸乙酯是以酮式烯醇式平衡混合物的形式同时共存。,6,一些化合物的酮式、烯醇式在平衡体系中的含量：,7,1911年Knorr的工作：1、将三乙石油醚溶液冷却到-78，得到一无色结晶mp：-39，不与Na作用、不使Br2/CCl4退色、不与FeCl3显色，显然是酮式结构。,2、将三乙的钠盐悬浮于石油醚中冷却到-78，通入HCl进行酸化，得到一液体化合物，可与Na作用、可使Br2/CCl4退色、与FeCl3显色，显然是烯醇式结构。,当温度升高后两种化合物的差异消失。,8,第二节酯的缩合反应,一、克莱森（Claisen)缩合反应,（1）定义：具有-活泼氢的酯，在碱的作用下,两分子酯相互作用，失去一分子醇，生成-羰基酸酯的反应叫克莱森缩合反应,9,（2）反应历程,pKa:24.516,pKa:1116,pKa:24.5,pKa:11,10,反应的前两步都不利于反应的进行，第三步反应中生成的三乙与醇钠作用成盐拉动了整个反应的进行,只含一个-H的酯必须在强碱的催化下，才能进行缩合：,11,反应历程：,由强碱夺取单致活的H而拉动反应的进行,12,二元酸酯在醇钠作用下所进行的分子内的缩合叫狄克曼缩合反应：,二、狄克曼（Dieckmann)缩合反应：,该反应常用来合成五元和六元环,13,反应历程：,14,例:,含两个-H的碳原子产生碳负离子进行缩合反应。,酮羰基对-H的致活作用大于酯羰基,15,三、交叉酯缩合反应,指含有H的酯与不含H的酯在碱催化下所发生的缩合反应。常见的不含H的酯有：甲酸酯、碳酸酯、草酸酯和苯甲酸酯。,（1）、与甲酸酯的缩合,79%3氧代丙酸乙酯,这是在分子中引入甲酰基的一个很好的反应。,16,3氧代丙酸乙酯,间苯三甲酸乙酯,17,如果用一个环状的酯与甲酸酯缩合，不能用RO-做催化剂，否则会发生酯交换反应而开环。,18,（2）、与碳酸二乙酯、草酸二乙酯的缩合,丙二酸二乙酯,二者都可用来合成丙二酸（或取代）酯，但草酸二乙酯的活性更大些。草酸酯还可用来合成羰基酸酯。,碳酸二乙酯,草酸二乙酯,羰基酸酯,19,苯基丙二酸二乙酯,殊途同归。用这两种酯都可以用来合成用其它方法难以得到的苯基丙二酸酯。,20,苯巴比妥,巴比妥（Barbitalum)类药物具有镇静、安眠和治疗癫痫的作用。,苯基丙二酸酯的用途：,21,（3）、与苯甲酸酯的缩合,在合成上，主要用于在酯的-C上引入苯甲酰基。,（4）、与酮的缩合,由于酮的H酸性更强，所以在反应中是酮产生碳负离子对酯羰基进行加成，结果是将酯酰基导入到酮的位。,22,酮同样也可与不含H的酯进行缩合：,23,四、酯缩合反应在有机合成中的应用,酯的缩合反应主要用来合成1，3二羰基化合物：,酮酸酯,1，3二酮,1，3二酯,反应的共同特点是一组分脱去氢，另一组分脱去乙氧基（烷氧基）。,24,例1：选用合适的原料合成,根据逆合成原理：断单加乙氧，这两种切断方式都是合理的。从切断后得出的原料都可以合成1苯基1，3丁二酮。,25,例2：,碳酸乙二醇酯,例3：,26,例4：下列化合物通过酯缩合反应合成，写出合成他们的原料：,27,可与例3进行比较：,28,第三节：乙酰乙酸乙酯及丙二酸二乙酯在合成中的应用,一、三乙、丙二在结构上的共同特点：,1、都具有双重致活的活泼亚甲基：,2、都可以进行类似的脱羧反应：,pKa:11,pKa:13,29,他们的脱羧都是借助于分子内的氢键，通过六元环状过渡态进行：,30,二、丙二在合成上的应用,1、合成取代乙酸,取代乙酸,取代乙酸,31,当引入的基团不同时，应先大后小，例：,32,2、合成二元羧酸,、丁二酸的合成,方法一：,I2在反应中的作用,33,方法二：,、戊二酸的合成,方法一：,34,方法二：,、己二酸的合成,35,3、合成环状羧酸,丙二酸酯可以制备双负离子，其双负离子与二卤代烷作用可以用来合成三、四、五、六、七元员环。三员环产率最低，五员环产率最高。,36,合成环状二元羧酸,37,4、合成螺环羧酸,38,季戊四醇,39,5、与环氧乙烷反应,40,三、三乙在合成上的应用,1、合成取代丙酮,在合成中，三乙向目标分子提供丙酮的基本结构：,41,2、合成二羰基化合物,1,3二酮,1,4二酮,1,5二酮,若将卤代酮、,不饱和酮分别改用卤代酸酯,不饱和酸酯，则可用来合成1,4、1,5羰基酸。,42,3、合成环状化合物,因三乙不能形成双负离子，故可用来合成五、六、七员环，而不能合成三、四员环。,43,三乙与1,3二卤代烷的反应：,六员环状化合物,因三乙不能形成双负离子，故可用来合成五、六、七员环，而不能合成三、四员环。,44,四、合成举例,切断：,45,合成：,共轭加成,分子内的酮酯缩合,碳的烃基化,46,2、选择适当的原料合成,切断：,己二酸二乙酯,己二酸,官能团转换,环己烯,47,合成：,48,切断：,合成：,49,五、羧酸、酯、腈碳负离子的生成及应用,1、羧酸碳负离子的生成和烷基化,:非亲核性的强碱性试剂,这是有实用价值的由低级羧酸合成高级羧酸的一种新方法。特别是三取代乙酸的合成有他的独到之处。,89%,50,2、酯、腈碳负离子的生成和烷基化,与羧酸相同，酯、腈用LDA处理同样可以生成碳负离子，在碳上引入烃基：,51,3、羧酸和酯的间接烷基化,2-烷基-4,4-二甲基恶唑啉,酯,羧酸,2-甲基-2-氨基丙醇,52,第四节其它含活泼氢化合物的缩合反应,一、普尔金（Perkin)反应,1定义：在碱性催化剂的作用下，芳香醛与酸酐反应生成-芳基-,-不饱和酸的反应叫做普尔金(Perkin）反应.,53,54,肉桂酸,香豆素,例1.,例2.,55,例3.,呋喃丙胺,呋喃丙胺是治疗血吸虫的药物,56,定义：在弱碱的催化作用下，醛、酮与含有双重致活的活泼亚甲基化合物发生的缩合反应叫克诺文盖尔(Knoevenagel）反应。,二、克诺文盖尔(Knoevenagel）反应。,57,反应历程：,例：,58,例1：,例2：,例3：,59,例4：,定义：在惰性溶剂中,-溴(卤)代酸酯、锌与醛或酮、互相作用，得到-羟基酸酯的反应称为瑞佛马斯基反应。,三、瑞佛马斯基(Reformatsky)反应。,60,瑞佛马斯基反应的特点及用途：1、该反应的历程与格氏合成类似；2、有机锌试剂活性比格氏试剂小它不与酯进行加成;3、有机锌试剂在空气中会自燃，因而不单独制备;4、该反应可用以合成羟基酸酯、,不饱和酸酯以及,不饱和羧酸。,61,羟基酸酯,不饱和酸酯,不饱和羧酸,反应的历程及用途：,62,四、达森(Darzen）反应,定义：醛、酮与-卤代酸酯在强碱(RONa,NaNH2,(CH3)3COK)催化作用下互相作用，生成,-环氧酸酯的反应称为达参(Darzen,G.)反应.,-环氧酸酯,-环氧酸酯,酮,醛,63,反应历程：,烯醇式酮式,64,用途：合成环氧酸酯，以及合成比原料醛、酮多一个碳的醛、酮。,65,五、麦克尔（Michael)加成反应,定义：在碱性催化剂作用下，碳负离子与,不饱和羰基化合物发生的共轭加成反应，称为麦克尔加成反应。(反应主要用来合成1,5-二羰基化合物。),66,常见的共轭体系：,常用的碱性催化剂：,67,反应历程：,酮式,烯醇式,1,4加成,该反应可描述为：以1,4加成开始，得3,4