药品研发类项目管理zsnVPPT课件

培训师:章顺楠,天士力制造板块项目化管理知识培训,系列讲座之药品研发类项目管理,药品药品研发项目管理项目需求项目目标项目范围工艺设计工艺管理质量管理,内容提要,药品,药品,药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。-药品管理法2001年2月药品是特殊商品（1）药品的两重性：治病与毒性（2）药品的专用性：不能滥用（3）药品的时限性：过期报废（4）质量的严格性：只有合格品、无等级（5）监管的专业性：消费者不能判别质量、专门机构检定,药品说明书（中药、天然药物药品说明书撰写指导原则-CDE）,警示语【药品名称】*通用名称汉语拼音【成份】*【性状】*【功能主治】（或【适应症】）*【用法用量】*【不良反应】*【禁忌】*【注意事项】*【妊娠期妇女及哺乳期妇女用药】*（无试验，填“尚不明确”）【儿童用药】【老年患者用药】【药品相互作用】*（无试验，填“尚不明确”）【临床研究】【药理毒理】【药代动力学】【规格】*【贮藏】【包装】【有效期】*【批准文号】*【生产企业】（企业名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码、网址）*【参考文献】【发布日期】,讨论：什么样的是一个好的药品?,药品研发项目的性能要求,安全性急毒、长毒、三致、一般药理学、特殊毒性、临床评价有效性主要药效学、一般药理学、临床评价质量可控性工艺可控性、批内均一性、批间一致性、稳定性基于对产品成份特性、工艺控制、作用机理的认识临床价值经济可行性,讨论：什么是一个好的药品研发项目?,药品研发项目的干系人,外部SFDA、TDA、CDE、药检所、药审专家、外部专家患者合作研究单位、医院、医生供应商竞争对手药品销售单位内部企业领导生产、质量、物流、设备、工程、市场等各相关部门项目团队成员,关键的外部干系人药政机构要管好一个药品研发项目首先要了解药政法规与技术要求,药品法规,中华人民共和国药品管理法2001年12月1日第一章总则第二章药品生产企业管理第三章药品经营企业管理第四章医疗机构的药剂管理第五章药品管理第六章药品包装的管理第七章药品价格和广告的管理第八章药品监督第九章法律责任第十章附则,药品法规,中华人民共和国药品管理法实施条例2002年9月15日中华人民共和国中医药条例2003年10月1日,药品法规,中药品种保护条例1993年1月1日第三条国家鼓励研制开发临床有效的中药品种，对质量稳定、疗效确切的中药品种实行分级保护制度。第五条依照本条例受保护的中药品种，必须是列入国家药品标准的品种。第十二条中药保护品种的保护期限：中药一级保护品种分别为三十年、二十年、十年。中药二级保护品种为七年。第十六条中药二级保护品种在保护期满后可以延长七年。第十七条被批准保护的中药品种，在保护期内限于由获得中药保护品种证书的企业生产。,药品法规局令,药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）(2011-02-12)处方药与非处方药分类管理办法（试行）(局令第10号)2000年1月1日药品经营质量管理规范（局令第20号）2000年7月1日药品包装用材料、容器管理办法（暂行）（局令第21号）2000年10月1日中药材生产质量管理规范（试行）（局令第32号）2002年6月1日药品监督行政处罚程序规定（局令第1号）2003年7月1日药物临床试验质量管理规范（局令第3号）2003年9月1日药物非临床研究质量管理规范（局令第2号）2003年9月1日药品进口管理办法（局令第4号）2004年1月1日药品不良反应报告和监测管理办法（局令第7号）2004年03月04日直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）2004年07月20日药品生产监督管理办法（局令第14号）2004年08月05日保健食品注册管理办法（试行）（局令第19号）2005年7月1日国家食品药品监督管理局药品特别审批程序（局令第21号）2005年11月18日药品说明书和标签管理规定（局令第24号）2006年6月1日药品注册管理办法（局令第28号）2007年10月1日药品召回管理办法（局令第29号）2007年12月10日国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）(2009版)(卫生部令第69号)2009年9月21日药品类易制毒化学品管理办法（卫生部令第72号）2010年04月07日,药品注册申请新药申请仿制药申请进口药品申请补充申请再注册申请,新药概念,“新产品”1963年关于药政管理的若干规定中称新药为“新产品”。“创制和仿制的药品”1978年药政管理条例（试行）第十五条，“新药系指我国创制和仿制的药品”。“未生产过的药品”1985年新药审批办法第二条，“新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。”“未上市的药品”2001年药品注册管理办法（试行）第八条，“新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径，按照新药管理。”,新药,新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品-药品注册管理办法2007年7月,药品分类,中药、天然药物中药我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂天然药物现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂化学药生物制品治疗用、预防用,中药、天然药物注册分类,1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。注册分类16的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。,补充注册,补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。,补充注册1.国家局审批,（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。2.使用药品商品名称。3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。5.变更药品规格。6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。12.新药的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。,补充注册2.国家局备案,（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他。,补充注册3.地方局备案,（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36.其他。,再注册,再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。,药政机构,SFDA,办公室,受理中心,政策法规司,药品注册司,药品安全监管司,食品许可司,食品安全监管司,医疗器械监管司,国际合作司,稽查局人事司等,中国药品生物制品检定所国家药典委员会药品审评中心药品认证管理中心国家中药品种保护审评委员会(保健食品审评中心)药品评价中心医疗器械技术审评中心机关服务中心信息中心培训中心执业药师资格认证中心中国医药报社中国医药科技出版社中国医药国际交流中心南方医药经济研究所一四六仓库中国药学会,各省局,各地方药检所,药品审评中心,审评一部中药和天然药物中心血管、精神神经、泌尿生殖、风湿骨科、外科、皮肤科、儿科、五官科适应症注册申请的技术审评,审评二部中药和天然药物中关于消化、呼吸、内分泌、妇科、肿瘤以及其他（适应症难以确定者）适应症注册申请的技术审评,审评三部化学药品中抗感染、寄生虫、呼吸、五官、皮肤科适应症；生物制品中抗感染、寄生虫、呼吸、五官、皮肤科,审评四部化学药品中心肾、精神神经、外科以及其他（适应症难以确定者）适应症；生物制品中心肾、精神神经、外科以及其他（适应症难以确定者）适应症,审评五部申请注册的生物制品进行技术审评，化学药品中关于肿瘤、放射、消化、内分泌、妇科适应症；生物制品中关于肿瘤、放射、消化、内分泌、妇科适应症以及预防用生物制品的注册申请的医学审评,技术指导原则-中药天然药物,中药、天然药物原料的前处理技术指导原则2005颁布中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则2005颁布中药、天然药物制剂研究技术指导原则2005颁布中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则2005颁布中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则2005颁布中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则2005颁布中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则2005颁布中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则2005颁布中药、天然药物中试研究技术指导原则2005颁布中药、天然药物稳定性研究技术指导原则2006颁布中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写原则2005颁布中药、天然药物临床试验报告的撰写原则2005颁布中药、天然药物药品说明书撰写原则2005颁布中药、天然药物药学研究综述的格式和要求2007颁布中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究综述2007颁布中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则临床研究综述2007颁布中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则对主要研究结果的总结及评价2007颁布,技术指导原则-中药天然药物,中药质量标准不明确的判定标准和处理原则2008中药含濒危药材中药品种的处理原则2008中药中药工艺相关问题的处理原则2008中药含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则2008中药中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求2008中药中药外用制剂相关问题的处理原则2008中药中药质量控制研究相关问题的处理原则2008中药中药、天然药物注射剂基本技术要求2007中药已上市中药变更研究指导原则.第一稿.草稿.2008.02,技术指导原则-化学药物,细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则2006颁布抗HIV药物药效学研究技术指导原则2006颁布药物致癌试验必要性的技术指导原则2010颁布化学药物长期毒性试验技术指导原则2005颁布化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则2005颁布化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则2005颁布化学药物急性毒性试验技术指导原则2005颁布化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则2005颁布化学药物杂质研究技术指导原则2005颁布化学药物制剂研究技术指导原则2005颁布化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则2005颁布化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则2005颁布化学药物残留溶剂研究技术指导原则2005颁布化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则2005颁布化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则2005颁布化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则2005颁布化学药物稳定性研究技术指导原则2005颁布化学药物一般药理学研究技术指导原则2005颁布化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2005颁布,技术指导原则-化学药物,化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则对主要研究结果的总结及评价化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则立题的目的与依据化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药学研究资料综述2006化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究资料综述化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则临床研究资料综述2006已有国家标准化学药品研究技术指导原则2006颁布药物非临床依赖性研究技术指导原则颁布药物遗传毒性研究技术指导原则2007颁布合成多肽药物药学研究技术指导原则2007颁布化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则2007颁布吸入制剂质量控制研究技术指导原则2007颁布药物依赖性研究技术指导原则2007颁布已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)2008颁布化学药品补充申请研究技术指导原则化学药品技术标准2008化药多组分生化药技术标准2008化药化药药品研究资料及图谱真实性问题判定标准2008化药化学药品注射剂基本技术要求（试行）2008化药多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）2008化药,药品研发项目管理之项目需求,使命Mission,价值观Values,愿景Vision,方向/目标Goals/Objectives,策略方法Strategies,项目/项目群Projects/Program,（企业为何存在？）,（企业行为指南）,（企业想要成为什么？）,（企业想要办成什么事情？）,项目与企业发展战略,战略目标通过项目实现,（如何去办）,企业核心价值链（研发+产品+供应+市场+管理）,资料来源：华成研发咨询,产品研发的价值,产品研发是一个企业不断发展壮大的力量源泉，产品研发的价值不在其本身内容的新奇，而在于其在市场中的成功与否。彼得.德鲁克,产品研发主要将眼光放在顾客的需求上,并把这种需求与公司的技术与技能结合起来,然后把机遇转化为产品。,产品研发是通过一种富有创造力的新方式，将新技术或新旧技术结合在一起，成功地引入了具有经济价值的新产品或新程序，为消费者价值增值或获得增值价值的方式带来的逐步变化。,产品研发,产品研发,强调：1、关注客户需求2、善于集中优势3、抓住机会窗产品,企业中研发种类,基础研发技术研发产品研发新的产品系产品线的补充产品改进重新定位的产品,药品研发项目分类,新产品研发类项目及管理产品技术研究与改进类项目及管理产品标准、控制方法研究与改进类项目及管理产品上市后再评价研究项目,天士力研发分类,以新药发现为目标的科研技术体系以先进制造为目标的产业技术体系,科研做“高”,高起点、高水平、高速度,新药类项目需求识别,产品科研立项方针市场为导向、疗效为本质、独特为前提1.建立科学的项目评价体系对产品及同类产品进行处方、工艺、标准、药理、临床疗效、市场容量、资源需求、药政法规等全方位分析，明确产品的独特优势2.以市场为先导先确定市场差异化定位，再针对性地确定研究目标和重点，合理安排进度,新药类研发项目分类,1.大病种、大市场、系列化2.心脑血管系统主要领域，形成天士力优势产品群3.肝胆系统、消化系统逐渐延伸4.抗肿瘤药、免疫系统药、“孤儿药”具有特色的品种作为补充,产品系列化针对某一病种急性、慢性、发作期、恢复期、主症、辅证等，分别开发产品产品结构群如消化系统提供从贲门到肛肠，提供点对点、段对段的产品结构群,技术类项目的需求识别,一、集团宏观战略需求。1、公司发展方向定位。如FDA项目。2、产品结构定位。心脑血管用药、糖尿病用药。3、新产品研究。糖敏灵项目、消渴清颗粒项目等。二、产业链技术技术规划需求工艺变更研究项目，新品产业化项目，产品剂型改进。三、公司技术发展规划需求球形颗粒项目，流化包衣研究项目、芪参益气薄膜衣项目、以及工艺改进类项目等。四、产品技术改造与革新需求水林佳新工艺项目、养血丸工艺精细化项目、养血颗粒产能提升项目。五、产业运作改进需求。泡腾片产业化技术项目、养血丸工艺精细化项目等。,技术类项目类别与实例,产品制造工艺改进：板蓝根泡腾片制剂工艺改进研究。工艺流程优化：养血丸制剂工艺精细化项目、水林佳经济批量研究项目。工艺设备引进或改造：底喷流化床包衣研究项目。新工艺开发：养血清脑丸产品开发项目、水林佳新工艺开发项目临床用药制备。试生产：消渴清颗粒、痰咳净滴丸试生产项目。验证：流化包衣产业化项目。新产品投产：丹参滴丸产业化项目。委托加工：浸膏干粉真空干燥。新物料供应筛选：水林佳磷脂适用性研究项目，宁强丹参药材工艺实用性研究。包装变更：水林佳PVC替代PVDC稳定性研究项目。工艺过程偏差分析：水林佳共合沉淀研究分析项目。,药品研发项目管理之项目目标,项目管理过程-PMBOK,编制人员职责分配矩阵,启动,规划,执行,整合管理,制订项目进度计划,接受项目任务书,监控,收尾,范围管理,时间管理,人力资源管理,成本管理,风险管理,质量管理,沟通管理,搭建项目环境,项目开工会,制订项目管理计划,拟制任务书,拟制业务计划,拟制合同书,拟制项目依赖关系备忘录,制订人员资源计划,编制组织结构图,财务评估,制订风险响应计划,制订产品质量计划,制订沟通计划,项目计划执行,工作任务分配与反馈,团队建设,质量保证,信息发布,PCR,问题管理,范围验证,风险跟踪与控制,质量控制,报告,例会,项目核算,经验教训总结,更新/关闭信息应用系统/数据库,发布项目完成信,药品研发中项目管理概览图,项目管理目标,项目管理是一种基于系统思想与权变理论、目标导向的组织管理方法论现代项目管理核心理念利益相关方的利益最大化，多赢,研发项目关键目标,战略性目标开发一种新药、取得市场占有率为战略发展创造新的机会，如提高研发能力操作性目标提高研究效率简化操作过程技术领先水平提高产品质量组织性目标增加生存能力提高团队能力财务性目标提高收益率减低成本,药品研发项目目标定义,要解决什么问题？养血清脑丸研究注册及生产线建立项目目标定义,项目管理关键点项目交付物性能,交付物应能代表项目的核心价值；注意交付物性能描述。养血清脑颗粒产能提升研究项目交付物定义,交付物及性能描述1.混合制浆工艺规程。要求验证通过，完成变更，用于生产。2.制剂生产芍药苷损失率由1月份的3%17.36%，平均11.24%，缩小至10%以内。一整月制剂芍药苷损失率小于10%。3.产品制剂的一次合格率由04年的77.92%提高至84%以上连续5批产品平均制剂合格率不低于84%。,药品研发项目管理之项目范围,项目范围管理,项目的范围是对项目的边界进行定义项目范围是指项目中的可交付成果的总和不多+不少不多：范围内不包括的任何工作都不应该在项目中开展不少：项目应该交付所有在项目范围内所描述的内容,项目范围管理,项目范围的三个因素项目范围项目规模项目周期相互依存关系,项目周期,项目规模,相互依存关系,范围管理要点,1、在项目伊始，职业化项目经理必然会努力通过种种方式明确项目范围项目管理是面向目标的管理，贯彻目标管理思想是非常重要的范围计划的过程，是明确和传递项目范围与目标，并使之成为庄严的承诺与契约的过程2、严肃执行和控制范围的变化3、层层传递范围与目标当一个PDT足够大，需要进行分布式管理时，应采用类似的方式向外围小组明确和传递外围小组的范围和目标，并使之成为庄严的承诺，只有层层传递，才是贯彻目标管理思想，才能牵动整个项目组你是否清晰的向你的下属小组传递了它的范围和目标？,药品研发项目的范围管理,范围规划范围定义范围控制（变更与偏差）范围确认范围定义：（1）项目范围说明书：依据客户要求、研发流程、法规要求、技术要求、专业经验等（2）WBS：模板（3）变更控制,新药研发项目流程,典型新药研发流程,DEVELOPMENT&COMMERCIALIZATIONOVERVIEWCHART新药上市开发总体计划,中药新药研发一般流程,项目立项,处方研究,提取工艺试验,质量标准研究,制剂工艺试验,急毒,长毒,主要药效学,一般药理学,三致/特殊毒理,临床注册申请,中试研究,稳定性考察,临床样品生产,IIIII期临床试验,生产工艺验证,生产注册申请,现场核查,批准,GMP认证,产品定价/招标,产品生产,首营检验,产品上市,IV期临床,不良反应监测,上市后改进,补充注册申请,中药保护申请,包装设计研究,中药、天然药物申报资料项目要求,综述资料：1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6.包装、标签设计样稿。药学研究资料：7.药学研究资料综述。8.药材来源及鉴定依据。9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13.化学成份研究的试验资料及文献资料。14.质量研究工作的试验资料及文献资料。15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16.样品检验报告书。17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,药理毒理研究资料：19.药理毒理研究资料综述。20.主要药效学试验资料及文献资料。21.一般药理研究的试验资料及文献资料。22.急性毒性试验资料及文献资料。23.长期毒性试验资料及文献资料。24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25.遗传毒性试验资料及文献资料。26.生殖毒性试验资料及文献资料。27.致癌试验资料及文献资料。28.动物药代动力学试验资料及文献资料。临床试验资料：29.临床试验资料综述。30.临床试验计划与方案。31.临床研究者手册。32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33.临床试验报告。,中药、天然药物申报资料项目要求,练习,制定一个典型的中药新药研发项目WBS要求：自项目立项完成后开始，涵盖新药研发全过程，至产品上市为项目完成，分解至三级工作包时间：15分钟,中药新药研发项目WBS模板,中药新药研发项目WBS模板,如：试生产研究项目范围管理还需考虑：供应商开发包装设计确认生产线建设增项许可申请产品市场策划,药品研发项目范围决定了研究设计内容,药品研发项目管理之工艺设计,药品研发工艺设计内容,ProcessDesign工艺设计,ProcessDesignstartsastheidea工艺设计始于观点“HowtoMaketheProduct”“如何作出产品”ProcessDesignendswiththedetailedconstructionplanforthefacilityandequipmenttoperformthemanufacturingprocessthatmeetsTaslyrequirements工艺设计结束于设施和设备的详细建筑计划,以进行工艺生产,该工艺生产符合天士力要求,ProcessFlowDiagram工艺流程图,AProcessFlowDiagramshowsthegeneralflowofplantprocessesandmajorequipmentandincludes工艺流程图显示工厂工艺总体流程和主要设备，并包括ProcessPiping工艺管道MajorEquipmentSymbols,NameandNumber主要设备图标、名称和数目FlowDirections流动方向ControlLoops控制环路InterconnectionwithOtherSystems与其它系统的互动CompositionofFluids流体的组成Maximum,NormalandMinimumValuesforFlow,TemperatureandPressureateachControlPoint在每个控制点，对于流速、温度和压力的最大、标准和最小值,WhatCanYouMeasure?工艺监测指标,Mass,Temperature,Time,FlowRatePressure,Conductivity,pH,Absorbance质量、温度、时间、流速压力、电导率、pH、吸收值Youcanonlycontrolwhatyoucanmeasure!您只能控制您能测量的项目！,Specifications技术标准,PrepareaListofSpecificationsasProcessDesignProceeds准备一份技术标准清单,作为工艺设计的一部分BeginwithDRAFTSpecificationsthatHavetheMinimumRequirements着手技术标准的草稿,该草稿应有最小要求WriteSpecificationsfortheFacilityandallMajorEquipments为厂房设施和所有主要设备撰写技术标准ReviseandUpdateSpecificationsastheProcessDesignProgresses修订和更新技术标准,作为工艺设计的一项工作,MaterialHandling物料处理,IdentifyMaterialHandlingIssuesDuringProcessDesign在工艺设计中识别物料处理问题RawMaterials原辅料Packaging包材Labeling标签ReviseExistingSOPsasNeeded若需要，修订现有的SOP,DesignforStability物料贮存稳定性设计,IdentifyAllStepsintheProcessWhereRawMaterials,Intermediates,DrugSubstancesandDrugProductCouldBeStored.识别在工艺中，涉及原辅料、中间体、药用原料和制剂贮存的所有工序IdentifyStorageConditions识别贮存条件Temperature,Humidity温度、湿度Light光Time时间,DesignPackaging设计包材,DesignthePackaging设计包材DRAFTthePackageInsert起草说明书DRAFTtheLabeling起草标签,DesignFilling设计分装,DeterminetheFillingProcess确定分装工艺IdentifytheFillingEquipment识别分装设备EstablishAppropriateEnvironmentalControlsforFilling建立针对分装而合适的环境控制DefineLabelControlProcess确定标签控制工艺,AllowAdequateProcessTime允许充分的工艺时间,LargeBatchOperationsRequireMoreTimethanSmallBatchOperations大批量生产比小批量生产需要更多时间HeatingandCooling加热和冷却MixingandFluidTransfer混合和流体转移FiltrationandSeparations过滤和分离,AllowAdequateProcessTime允许充分的工艺时间,DesigntheProcesstoAllowAdequateTimetoCompletetheStep,toCleanandtoPreparefortheNextBatch设计工艺，以允许充分时间完成工序、进行清洁和准备下一批AllowTimeforHumanFactors允许人员因素导致的时间,DesigntheProcessEnvironment工艺环境的设计,IdentifyMinimumRequiredFacilityClassifications识别最少要求的厂房设施洁净级别分类EstablishOperatingLimitswithSafetyMarginsforClassifiedAreas在洁净区建立操作限度，并内设置安全余量EstablishandOperateanEnvironmentalMonitoringProgram建立和运行环境监控程序,PipingandInstrumentationDiagram(P&ID)管道仪表图,TheP&IDshows管道仪表图包括Eachandeverytank,pipelineandfixedpieceofequipment.每个罐、管道和设备组件Valving阀门InstrumentLocations仪器位置ProcessControlSchemes工艺控制系统RangesforGaugesandSensors仪表和传感器的范围,DesignforMaintenance维修保养设计,EveryFacilityNeedsMaintenance每个厂房设施需要维修保养AllEquipmentsWillRequireMaintenanceandCalibration所有设备要求维修保养和校验DesignAllAreasforSafe,EasyAccessforPreventiveMaintenance,RepairandCalibration设计用于安全、简单可入的预防性维护、修理和校验的所有区域,DesignforCleaning清洁设计,DesignAllEquipmentforEasyCleaning设计所有设备，使之易于清洗Clean-in-Place在线清洗Clean-Out-of-Place离线清洗ControlContaminationinKitchens在清洗间控制污染DesignFacilitiesandEquipmentforSanitizationand/orSterilization设计用于消毒和/或灭菌的设施和设备,DesignforCalibration校验设计,DetermineProcessInstrumentation决定工艺仪器DetermineCalibrationProcedures决定校验规程IdentifyTraceableCalibrationStandards识别可追溯教研标准EstablishInitialCalibrationIntervals建立初始校验间隔,StandardOperatingProcedures(SOPs),ListStandardOperatingProceduresNeededasProcessDesignProceeds列出所有SOP,作为工艺设计的一部分Facility设施Equipment设备Maintenance维修保养Calibration校验,BatchRecord批记录,DRAFTBatchRecordfromBlockDiagram根据方块流程图，起草批记录ReviewandReviseasProcessDesignProceeds审核和修订，作为工艺设计的一部分,QualitySystem工艺设计满足质量系统要求,TheProcessMustOperateWithintheCompanysQualitySystem工艺必须在公司质量系统管理内运行DesigntheProcesstoOperateWithintheCompanysQualitySystem设计工艺,以在公司质量系统内运行工艺VerifythattheProcessDesignMeetstheRequirementsoftheCompanysQualitySystem确证工艺设计符合公司质量系统的要求,DesignforReliability工艺可靠性设计,IdentifyCriticalOperationsandEquipment识别关键操作和设备DesignPrimaryandBack-upSystems设计基本和备用系统IdentifyLongLeadTimeSpareParts识别长交货期的备件DesignPreventiveMaintenanceProgramsforFacility,EquipmentandProcess设计厂房、设备和工艺的预防性维修方案,DesignforReliability工艺可靠性设计,DesigntheProcessEquipmenttoProvideStableStoppingPointsintheEventofElectricalPowerorOtherUtilityLoss设计工艺设备，以在停电或其他公用系统故障时，提供稳定的停止点。DevelopDisasterRecoveryPlanforUnexpectedEquipmentFailures开发灾难恢复计划，用于未预料的设备故障,DesignforEconomics经济性设计,DesigntheProcessandEquipmenttotoAchievetheDesiredGoals设计工艺和设备，以达到想要的目标Quality质量Throughput产量Cost成本LowWaste减少废弃,DesignforRegulatoryCompliance法规符合性设计,DesigntheProcesstoMeettheApplicableRequirementsofRegulatoryAuthorities设计工艺，以符合适用的药政当局的要求SFDAICHEUUSFDAOther其它,如何确定工艺设计研究范围,SIA系统影响分析,工艺风险评估方法,Critical的确定,产品质量属性、工艺参数、设计空间、控制策略的整体关系,设计空间DesignSpace,设计空间定义,“DesignSpaceisthestatisticalresponsesurfacethatdescribesthemappingofCriticalProductQualityAttributedataovertherangeCriticalProcessParameters”设计空间是描述CQA数据对CPP变化范围的一种统计学上的响应界面,了解你的产品和生产工艺：关键质量属性（CQA）关键工艺步骤（CPS）与之相联系的关键工艺参数（CPP）CPP的变化影响CQA，需要对其进行控制通过分析（实验设计）不同生产工艺要素的影响，尝试消除系统中的CPP,质量源于设计（QbD）,CQA和CPP举例Level1对病人的关键性(安全)CQA=确定的杂质含量(源于安全研究)Level2与关键质量属性相关的关键工艺参数决定杂质含量的CPP能够被检测到:间接温度检测直接在线红外检测,对生产工艺的理解,Level1CQA=？Level2关键工艺步骤CPS=？Level3与关键质量属性相关的关键工艺参数CPP？能够被检测到:间接？直接？,滴丸剂产品,Level1对产品质量的关键性(均一)CQA=含量均匀性Level2关键工艺步骤CPS=料液均质Level3与关键质量属性相关的关键工艺参数CPP均质速度、均质时间能够被检测到:间接均质搅拌速度检测、料液温度直接PAT,滴丸剂产品,时间温度对CQA的影响界面,FDA的看法ICHQ8药物开发设计范围,若用来确保质量的输入变量（如物性）与工艺参数的多种组合及相互作用不超出设计范围，则不被视为是对工艺参数及处方特性的批准范围的变更。反之，则被视为变更批准范围，并应启用规定的批准后变更程序。设计范围由申请人提交，由药政部门评估和批准。如生产工艺优化符合申报材料中批准的设计范围，则无需进一步审核基于风险的管理决策（审核及检查时）减少了批准后申报“实时”质量监控可减少最终产品的放行检测,CPP80/20Rule,Product/ProcessDevelopment1st-ProductQualityAttributes2nd-ProcessParameters3rd-DesignedExperimentsDesignedExperimentsDefineCriticality/DesignSpace100Processparameters80ImportantRoutineMonitoring16SignificantMonitorandControl4Critical-Validation/DesignSpace(ResponseSurface),如何进行实验设计,ExperimentalDesign实验设计,PerformProcessDesign,DevelopmentandOptimizationExperimentsUsingthePrinciplesofExperimentalDesign使用实验设计原则，进行工艺设计、开发和优化实验DesignExperimentswithRangesWiderthanPlannedOperatingConditionstoDeterminetheResponseSurfaceoftheProcess设计实验时，范围应宽于操作条件，以确定工艺的响应表面TestIndividualSteps,GroupsofStepsortheEntireProcess,asAppropriate试验单个工序、一组工序或整个工艺UseExperimentalDesignswithReplicateExperiments使用可重复试验的试验设计,ExperimentalDesign实验设计,WhatWillYouMeasure?您将测量什么？Forexample举例:SalvianolicAcidB丹酚酸BWhereWillYouMeasureIt?您将在哪里测量？Ina0.45micronfilteredsampleofthewaterbyHPLC0.45微米过滤的样品溶液,HPLC法Validatetheanalyticalmethod验证分析方法,ExperimentalDesign实验设计,Example:HotWaterExtractionofRoot举例：热水提取根部IdentifyPossibleExperimentalVariables:识别可能的实验变量：Time时间Temperature温度pHRatioofWatertoRoot水和根部的比例Mixing/Aeration混合/通气,ExperimentalDesign实验设计,SelectVariablesforExperiment选择实验变量EstablishRangesforVariables建立变量的范围Time时间-10,30,50minutesTemperature温度-50,70,90CReplicates试验次数N=3NumberofExperimentsis试验总次数为3x3x3=27,ExperimentalDesign实验设计,实验设计练习,CPS醇沉1.讨论确定CPP（23个）2.讨论各CPP的DesignSpace3.进行DOE分组汇报时间：15分钟参考：提取纯化工艺研究的技术指导原则,中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则,一、概述要根据用药理论与经验，在分析处方组成和复方中各药味之间的关系，参考各药味所含成分的理化性质和药理作用的研究基础上，结合制剂工艺和大生产的实际、环境保护的要求，采用合理的试验设计和评价指标，确定工艺路线，优选工艺条件。二、基本内容（一）工艺路线1、提取与纯化工艺纯化应依据中药传统用药经验或根据提取物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等特性设计科学、合理、稳定、可行的工艺，采用一系列纯化技术尽可能多地富集有效成分，除去无效成分。应尽量避免使用一、二类有机溶剂。2、浓缩与干燥工艺使所得物达到要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型（二）工艺条件为了保证工艺的稳定、减少批间质量差异，应固定工艺流程及相应设备。1、提取与纯化工艺条件的优化一般需对溶媒、工艺条件进行选择、优化。2、浓缩与干燥工艺条件的优化浓缩与干燥的方法和程度、设备和工艺参数等因素都直接影响着物料中成分的稳定。,中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则,（三）评价指标1、提取与纯化工艺评价指标有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度。有效部位提取、纯化的评价指标除得率、含量等外，还应关注有效部位主要成分组成的基本稳定。复方提取纯化的评价指标应能够对其安全、有效、质量可控作出合理判断的综合评价指标。有可能引起安全性隐患的成分应纳入评价指标。2、浓缩与干燥工艺评价指标对含有有效成分为挥发性、热敏性成分的物料在浓缩、干燥时还应考察挥发性、热敏性成分的保留情况。（四）实验设计方法在工艺的优化过程中尽可能地引入数理实验设计的思想和方法应考虑方法适用的范围，因素、水平设置的合理性工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。,药品研发类项目之技术管理,产品技术管理,技术文件的工作层次工艺规程（内容、制定、修订）工艺参数的确定工艺参数的验证与确认,技术文件的工作层级,注册工艺和批准的质量标准是产品生产的最基本准则。工艺规程产品从技术转化到生产的核心技术文件。下一级文件是对上一级文件的进一步细化和明确。,工艺规程,工艺规程是组织产品产业化生产的基础文件。产品的各项生产组织活动都是围绕工艺规程进行的。,工艺规程的框架：产品名称、生产处方、工艺流程图、工艺环境、物料要求、生产操作及工艺参数控制要求、包装操作要求、质量控制点（或关键工艺参数）、主要设备、计量要求、技术经济指标、质量标准要求、岗位编制、工艺安全等14项内容。,定义：规定为生产一定数量成品所需原辅料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中间控制的一个或一套文件。,新版GMP对工艺规程的要求,第一百六十八条