第7章筛检与诊断试验的设计与评价

.,Page1,第7章筛检与诊断试验的设计与评价,Chapter7DesignandEvaluationofScreening&DiagnosticTest,.,Page2,Content,概述试验方法的建立筛检和诊断试验的评价指标筛检和诊断试验判断标准的确定提高试验效率的方法,.,Page3,第一节概述,Section1Introduction,.,Page4,提前期,临床期,易感期,临床前期,临床前不可检出期,临床前可检出期,结局,如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后,图7-1疾病自然史和筛检示意图,.,Page5,(一)概念运用快速简便的试验或其他手段，从表面健康的人群中发现那些未被识别的可疑病人或有缺陷者将一般人群中可能有病或缺陷但表面健康的个体与可能无病者鉴别开来它是从一般人群中早期发现可疑病人的一种措施，不是对疾病做出诊断,一、筛检(screening),第一节概述,.,Page6,第一节概述,.,Page7,一、筛检(二)类型(typeofscreening),1.按筛检对象的范围整群筛检（massscreening）普查（患/发病率很高的情况）选择性筛检（selectivescreening）高危人群2.按筛检项目的多少单项筛检（singlescreening）一种筛检试验筛检一种疾病多项筛检（multiplescreening）多项筛检试验筛检一种疾病,第一节概述,.,Page8,一、筛检(二)类型(typeofscreening)cont.,3.按筛检的目的治疗性筛检（therapeuticscreening）子宫颈癌筛检，发现早期病变者，给予手术治疗预防性筛检（preventivescreening）高血压筛检4.按筛检组织的方式主动性筛检（activescreening）宣传、动员群众到筛检服务地点进行检查机会性筛检（opportunisticscreening）日常医疗服务与目标疾病筛检相结合,第一节概述,.,Page9,一、筛检(三)目的(objectiveofscreening),1.早期发现病人在外表健康的人群中发现可能患有某病的个体，并进一步进行确诊和早期治疗，实现二级预防（“三早”）2.筛检高危人群发现人群中某些疾病的高危个体，并从病因学的角度采取措施，以减少达到疾病的发生，降低疾病的发病率，达到一级预防的目的3.研究疾病的自然史识别疾病的早期阶段，帮助了解疾病的自然史4.开展流行病学监测定期对人群进行筛检，发现隐性感染者，揭示疾病的“冰山现象(Icebergphenomenon)”（参见P176）,第一节概述,.,Page10,二、诊断(一)筛检试验与诊断试验的区别,第一节概述,.,Page11,1.诊断疾病2.筛检无症状的病人3.疾病的随访4.判断疾病的严重性5.估计疾病的临床过程及其预后6.估计对治疗的反应7.测定对治疗的实际反应,二、诊断(二)诊断试验的用途,第一节概述,.,Page12,三、筛检的应用原则(一)筛检试验的应用条件,第一节概述,1.有较高的特异度和灵敏度，能有效区别病人和非病人2.试验方法要快速、简单、易行、廉价、易接受3.试验方法安全、可靠，尽可能减少痛苦筛检试验应具备的五个特征快速、简单、廉价、可接受、安全,.,Page13,三、筛检的应用原则(二)筛检的应用原则,1.筛检的疾病是当地的重大公共卫生问题，患病率高，人群危害大，不控制将会造成严重后果2.对筛检的疾病有进一步确诊的方法和条件3.有效的治疗方法，即不适用于易诊断但无治疗方法的疾病4.明确该病的自然史5.有较长的潜伏期（传染病）或临床前期（慢性病），便于筛检出更多的病例6.适当的筛检技术7.应考虑筛检成本与收益问题,第一节概述,.,Page14,三、筛检的应用原则(三)筛检的最基本条件,1.适当的筛检方法2.确诊方法3.有效的治疗手段,第一节概述,.,Page15,三、筛检的应用原则(四)伦理学问题(ethics),1.受试者知情同意2.有益无害3.公正平等三者缺一不可，否则将导致卫生资源浪费，给筛检试验阳性者带来生理和心理上的伤害等不良后果,第一节概述,.,Page16,第2节试验方法的建立,Section2Setupofscreeningtest,.,Page17,新建筛检试验的评价方法,将待评价的筛检试验与诊断目标疾病的标准方法，即“金标准”(goldstandard)进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值,目标人群,金标准,筛检试验,第二节试验方法的建立,.,Page18,一、选择“金标准”,金标准（goldstandard）也称为标准诊断，指当前临床医学界公认的诊断某疾病最可靠的标准，能正确地将有病和无病者区分开来的一种试验方法，是待研究方法的参照标准不同的疾病有不同的“金标准”常用金标准活检、手术发现、微生物培养、尸检、特殊检查和影像诊断，以及长期随访的结果,第二节试验方法的建立,.,Page19,二、确定试验指标,第二节试验方法的建立,(一)主观指标由被诊断者的主诉而确定的指标易受被诊断者的主观影响(二)半客观（或半主观）指标根据诊断者的感觉而加以判断的指标不同诊断者易出现不同的主观判断(三)客观指标用客观仪器加以测量的指标不依赖主观意识判断，比较可靠,.,Page20,三、选择受试对象,原则受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群病例组金标准确诊的患有目标疾病的各种临床类型的病例对照组金标准证实未患有目标疾病者但患有与目标疾病易产生混淆的疾病正常人一般不宜纳入对照组,第二节试验方法的建立,.,Page21,四、确定样本量,影响因素试验的灵敏度和特异度筛检高灵敏度诊断高特异度容许误差，一般为0.050.10第一类错误概率(值)，一般为0.05,第二节试验方法的建立,降低漏诊率（假阴性率）,降低误诊率（假阳性率）,.,Page22,四、确定样本量(cont.),当灵敏度和特异度均接近50%时，样本率分布趋于正态，计算公式p为灵敏度计算病例组所需样本量p为特异度计算对照组所需样本量当灵敏度或特异度小于20%或大于80%时，样本率分布呈偏态，需对率进行平方根反正弦转换,第二节试验方法的建立,.,Page23,四、确定样本量(cont.),例待评价的筛检试验的估计灵敏度为75%，估计特异度55%，试计算病例组和对照组样本量设=0.05，=0.08，则评价该筛检试验，病例组样本量为113例，对照组样本量为149例,第二节试验方法的建立,.,Page24,第3节筛检和诊断试验的评价指标,Section3Measuresofscreening&diagnostictest,.,Page25,评价指标,真实性（不受患病率影响）灵敏度、特异度、假阴性率、假阳性率、约登指数、阳性似然比、阴性似然比可靠性标准差、变异系数、符合率、Kappa值效益（受患病率、灵敏度、特异度影响）阳性预测值、阴性预测值,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page26,评价结果整理表,表7-1试验结果评价表,第三节筛检和诊断试验的评价指标,漏诊,误诊,.,Page27,一、真实性（validity）,概念真实性，又称准确性、效度，指测量值与实际值符合的程度，是指将病人和正常人正确区分开的能力评价指标1.灵敏度与假阴性率2.特异度与假阳性率3.约登指数（正确指数）4.阳性似然比与阴性似然比,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page28,一、真实性（validity）1.灵敏度与假阴性率,1)灵敏度(sensitivity，SE)又称真阳性率(truepositiverate)，是指将实际有病的人正确地判断为病人的能力反映筛检试验发现病人的能力,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page29,一、真实性（validity）1.灵敏度与假阴性率,2)假阴性率(falsenegativerate，FNR)又称漏诊率，指实际有病者而被判定为非病者的百分比反映筛检试验漏诊病人的情况,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page30,一、真实性（validity）2.特异度与假阳性率,1)特异度(specificity，SP)又称真阴性率(truenegativerate)，是指将实际未患某病的人正确地判断为非病人的能力反映筛检试验确定非病人的能力,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page31,一、真实性（validity）2.特异度与假阳性率,2)假阳性率(falsepositiverate，FPR)又称误诊率，是指实际无病者而被判定为有病者的百分比反映筛检试验误诊病人的情况,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page32,一、真实性（validity）3.约登指数（Youdensindex）,概念又称正确指数，灵敏度与特异度之和减去1表示筛检方法发现真正病人与非病人的总能力取值范围01指数越大，真实性越好,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page33,一、真实性（validity）4.似然比（likelihoodratio,LR）,概念有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值全面反映筛检试验的诊断价值只涉及灵敏度与特异度，不受患病率的影响种类阳性似然比阴性似然比,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page34,一、真实性（validity）4.似然比（likelihoodratio,LR）,(1)阳性似然比(positivelikelihoodratio,LR)筛检结果的真阳性率(患者组)与假阳性率(非患者组)之比反映筛检试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page35,一、真实性（validity）4.似然比（likelihoodratio,LR）,(2)阴性似然比(negativelikelihoodratio,LR)筛检结果的假阴性率(患者组)与真阴性率(非患者组)之比反映筛检试验错误判断阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数比值越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page36,一、真实性（validity）4.似然比（likelihoodration,LR）,似然比与筛检试验的关系阳性似然比（LR）越大，筛检试验越好阴性似然比（LR）越小，筛检试验越好通常选择阳性似然比较大的方法,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page37,例,70例糖尿病患者及510例非糖尿病者在口服葡萄糖2小时后进行血糖试验，若以血糖6.1mmol/L为筛检阳性界值，其检测结果为70例糖尿病患者中62例阳性；510例非糖尿病者中348例阴性1)列出表格2)试评价该筛检试验的真实性,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page38,例,表7-2血糖试验结果,(1)列表,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page39,例,表7-3血糖试验结果,(2)计算,.,Page40,二、可靠性（reliability）,概念可靠性又称可重复性（repeatability）、信度或精密度指在完全相同的条件下，重复进行某项试验时获得相同结果的稳定程度评价指标1.标准差和变异系数2.符合率与Kappa值,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page41,二、可靠性（reliability）1.标准差和变异系数,标准差衡量观察值变异程度变异系数描述观察值相对离散程度标准差和变异系数的值越小，表示可靠性越好，精密度越高,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page42,二、可靠性（reliability）2.符合率与Kappa值,(1)符合率(agreement/consistencyrate)又称观察一致率，是筛检试验结果与标准诊断结果相同的人数占总受检人数的比例,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page43,二、可靠性（reliability）2.符合率与Kappa值,(2)Kappa值,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page44,(二)可靠性（reliability）2.符合率与Kappa值,(2)Kappa值取值范围：11Kappa0：观察一致率小于机遇所致一致率Kappa=1：两结果完全不一致Kappa0：观察一致率完全由机遇所致Kappa0：观察一致率大于机遇所致一致率Kappa1：两结果完全一致根据Kappa值判断一致性强度Kappa0.75，一致性好0.40Kappa0.75，一致性中等Kappa0.40，一致性差,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page45,例,表7-3血糖试验结果,(2)计算符合率、Kappa值,该项筛检试验与金标准的符合率为70.7%，两种检验方法的一致性差（Kappa=0.2910.40）,.,Page46,二、可靠性（reliability）,影响试验可靠性的因素与控制措施1.试验条件的影响测量仪器不稳定等控制：严格规定试验条件2.观察者血压测量者的不一致性控制：培训观察者3.受试对象生物学变异血压在一天内不同时间的测量值存在变异控制：规定统一的测量时间、条件等,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page47,三、效益（effectiveness）,1.预测值（predictivevalue）概念又称诊断价值，表示试验能做出正确判断的概率，也表示试验结果的实际临床意义应用筛检结果来估计受检者患病和不患病可能性大小种类阳性预测值阴性预测值,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page48,(一)预测值（predictivevalue）1.阳性预测值（positivepredictivevalue）,概念指筛检试验阳性者(A+B)患目标疾病的可能性试验阳性结果中真正患病（真阳性）的比例,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page49,(一)预测值（predictivevalue）2.阴性预测值（negativepredictivevalue）,概念指筛检试验阴性者(C+D)不患目标疾病的可能性试验阴性结果中真正不患病（真阴性）的比例,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page50,例,表7-2血糖试验结果,计算阳性预测值、阴性预测值,该筛检试验灵敏度(88.6%)较高，其阴性预测值(97.8%)较高但特异度(68.2%)较低，其阳性预测值(27.7%)较低,筛检试验的灵敏度越高，则阴性预测值越高筛检试验的特异度越高，则阳性预测值越高,.,Page51,(二)影响预测值的因素,阳性预测值、阴性预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系，根据Bayes定理可用以下公式表示,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,注：图中实线为阳性预测值曲线，虚线为阴性预测值曲线,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page53,表7-3在灵敏度、特异度和患病率不同水平时某人群糖尿病筛检的结果,一定,一定,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page54,预测值与诊断价值的关系,阳性预测值越大，则以阳性结果诊断疾病的正确率越大阴性预测值越大，则以阴性结果排除非病人的正确率越大若某项筛检试验的阳性预测值和阴性预测值均较大，则其诊断价值较好，可信度较高,第三节筛检和诊断试验的评价指标,.,Page55,第4节筛检和诊断试验判断标准的确定,Section4Setcut-offpointforscreening&diagnostictest,.,Page56,筛检试验阳性结果截断值的确定,对筛检试验测得的观察值进行界定，即正常与异常，以区分某人可能“已患”或“未患”某病，也就是划分该试验阳性与阴性的标准如何确定筛检试验阳性结果的截断值（cutoffpoint）或临界点，与筛检试验测得病人与非病人的观察值的分布有关,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,.,Page57,(一)灵敏度和特异度的关系,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,C,D,E,.,Page58,(二)确定判断标准的原则,根据观察值分布图确定临界点需考虑的情况1.如果灵敏度和特异度同等重要，临界点定在交界处2.如果假阳性者作进一步诊断的费用太高，可将临界点向右移，以提高特异度3.疾病的预后不严重，且诊疗方法不理想，临界点右移，以提高特异度4.疾病的预后差，漏诊病人可能带来严重后果，且目前又有可靠的治疗方法，则临界点向左移，以提高灵敏度,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,C,D,E,.,Page59,(三)确定判断标准的方法,1.均数加减标准差法正态分布的计量资料，如2.百分位数法任何分布的计量资料，更适用于偏态分布，如P2.5P97.53.根据实际情况人为确定判断标准基于病例和正常人的分布曲线4.受试者工作特征曲线,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,.,Page60,(三)确定判断标准的方法,受试者工作特征曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC曲线）以真阳性率（灵敏度）为纵轴，假阳性率（1特异度）为横轴作图得出的曲线曲线上的任意一点代表某项筛检试验的特定阳性标准值相对应的灵敏度和特异度值反映灵敏度和特异度的关系决定最佳临界点曲线上距离左上角最近的点，其对应的灵敏度和特异度均相对最优，漏诊和误诊之和最小,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,.,Page61,糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布,例,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,.,Page62,绘制ROC曲线,步骤1.假阳性率（1特异度）为横轴，真阳性率（灵敏度）为纵轴2.用各个诊断点对应的灵敏度和假阳性率在图中作出散点3.用直线连接各相邻两点构建曲线，该曲线称为受试者工作特征曲线（ROC曲线）,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,特异度(%),假阳性率(误诊),假阴性率(漏诊),.,Page63,ROC曲线的特征,1.ROC曲线一定通过(0,0)和(1,1)两点(0,0):灵敏度为0特异度为1(1,1):灵敏度为1特异度为02.诊断试验完全无价值时（灵敏度=假阳性率），是一条从原点到右上角的对角线，这条线称为机会线,(1,1),(0,0),第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,.,Page64,ROC曲线的特征(cont.),3.ROC曲线一般位于机会线的上方离机会线越远，诊断准确度越高最好的诊断试验的ROC曲线从原点垂直上升至左上角，然后水平到达右上角,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,.,Page65,ROC曲线也可用来比较两种或多种筛检试验的诊断价值。除了直观比较的方法外，还可计算ROC曲线下的面积。,ROC曲线,第四节筛检和诊断试验判断标准的确定,.,Page66,第5节提高试验效率的方法,Section5Improveefficiency