糖尿病治疗新进展-安立泽

,糖尿病治疗新进展从治疗需求到临床证据,审批号460237,022，有效期至2018年4月仅供医疗专业人士参考,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013版XuY,etal.JAMA.2013Sep4;310(9):948-59.,a：诊断标准为空腹血浆血糖130mg/dl或（和）餐后2h血糖200mg/dl或（和）OGTT曲线上3点超过诊断标准0125，30190，60180，120140，180125（mg/dl），其中0、30、60、120、180为时间点（分），30或60为1点；血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100g；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）*城市患病率,患病率(%),中国糖尿病患病率已达11.6%超过世界平均水平,中国3B研究：72%糖尿病患者合并高血压或血脂紊乱相比单纯糖尿病患者，合并高血压和血脂紊乱的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高,JiL,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-22.,中国T2DM患者常合并多重危险因素,1.Jietal.BMCPublicHealth2013,13:602-609.2.Jietal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22,60%的2型糖尿病患者合并高血压和（或）脂代谢紊乱；58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI24kg/m2）；血糖、血压、血脂同时达标的患者比例仅为5.6%。,3B研究是一项多中心、观察性、横断面研究，全国6个地区606家医院参加，共纳入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血压、血脂控制情况及治疗模式。,中国2型糖尿病患者合并多种代谢紊乱且整体控制率堪忧,1.DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40;2.NathanDM,etal.Diabetologia.2009;52:17-30;3.InzucchiSE.JAMA2002;287(3):360-372;4.TzoulakiIetal.BMJ.2009;339；5.SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32:1900-1908;6.NissenSEetal.NEnglJMed.2007;356:2457-2471;,延缓肠道吸收葡萄糖,促进胰岛素分泌,治疗2型糖尿病的主流方案及未满足需求,（胃肠道反应1）,（胃肠道反应1）,（低血糖1,3，体重增加2,3，心血管风险4,5）,改善胰岛素抵抗,（体重增加1,3，心血管风险2,6）,减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗,（体重增加2，低血糖2）,模拟生理性胰岛素分泌,（体重中性）,促进胰岛素分泌,（体重降低）,促进胰岛素分泌,二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成,AGI延缓碳水化合物吸收,肠促胰岛素DPP-4抑制剂胰岛素分泌胰高血糖素分泌,磺脲类药物刺激胰岛素分泌,二甲双胍噻唑烷二酮类药物葡萄糖代谢,GLP-1RA促进饱感、降低食欲,二甲双胍外周组织葡萄糖处置,糖尿病发病八重奏-肠促胰素及肾脏成为新型治疗靶点,DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773795.,SGLT2抑制剂：排出多余糖分,DPP4抑制剂新证据,新靶点,新证据,DPP-4抑制剂中国研究再添新证,研究,研究,再添新证,1,2,SUNSHINE研究：在大规模的人群中探索沙格列汀对中国患者的疗效和安全性,*患者要求退出,使用研究禁止用药,不良事件，方案依从性差，失访等,研究目的：在单用饮食运动，或者稳定二甲双胍剂量治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中,评估沙格列汀5mg每天一次治疗的疗效和安全性,WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.,研究流程,主要研究终点HbA1c自基线至24周的变化次要研究终点在24周达到HbA1c7%的患者比例FPG自基线至24周的变化2hPPG自基线至24周的变化安全性终点：不良事件(AEs)、低血糖等其他探索性终点不同亚组人群的疗效和安全性分析,主要研究终点：沙格列汀显著降低24周HbA1c达1.61%,N1210118811501102HbA1c均值变化，%-1.19-1.59-1.6195%可信区间(-1.255,-1.127)(-1.671,-1.517)(-1.693,-1.534),-1.61%95%CI(-1.693,-1.534),PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析,WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.,次要研究终点：沙格列汀24周时血糖达标率为44.1%,PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析,WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.,次要研究终点：FPG及PPG均有显著降低,PP，符合方案分析集；DAO，基于观察值的分析,患者空腹及餐后血糖变化,PP(DAO),WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.,探索性研究终点：基线HbA1c越高，沙格列汀疗效越好,基线HbA1c越高，沙格列汀降糖疗效越好PP(DAO),PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析,WeiqiongGU,etal.JDiabetes.2016,809-815.,DPP-4抑制剂中国研究再添新证-SMART研究,研究,研究,再添新证,1,2,研究证实：沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖,吕春凤等.中华糖尿病杂志,2013,12,5(12)：759-762,一项单中心、随机、对照研究，纳入中国新诊断2型糖尿病患者180例（均为单用二甲双胍12周而血糖尚不达标)，随机接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mgtid，n=90)治疗，随访12周MET：二甲双胍,现有研究证实-沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖,沙格列汀5mg/天与300mg/天阿卡波糖相比的疗效如何呢？,SMART研究：与二甲双胍联合时，沙格列汀5mg对比阿卡波糖300mg在中国人群中疗效和安全性研究,研究的主要终点：24周治疗后HbA1c自基线的变化研究的次要终点：出现任何胃肠道AEs的受试者比例达到HbA1c7.0%且无GIAEs的受试者比例第24周时空腹血糖(FPG)自基线的变化第24周时2小时餐后血糖自基线的变化血糖达标(HbA1c7.0%)的受试者比例第24周时细胞功能自基线的变化(HOMA-)第24周时体重自基线的变化,SMART研究是一项多中心、随机化、平行组、开放性、活性对照的IV期临床研究，研究周期为24周该研究共纳入488例T2DM患者，旨在评估二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者接受沙格列汀联合二甲双胍治疗与阿卡波糖联合二甲双胍相比的疗效、安全性和耐受性,JinDuetc.2016ADAPoster1122P,研究主要终点:沙格列汀5mg/天降低HbA1c疗效：12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天,HbA1c自基线随时间的变化值(mmol/L),24周时治疗结果显示：沙格列汀联合二甲双胍治疗组降低HbA1c，非劣于阿卡波糖联合二甲双胍治疗组（-0.820.06%Vs-0.780.06%，p=0.6236）,JinDuetc.2016ADAPoster1122P,*,*,*P=0.0355*P=0.6236,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,次要终点:沙格列汀5mg/天降低FPG疗效，12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天,24周时治疗结果显示：沙格列汀组与阿卡波糖组降低FPG无显著差异（-0.99mmol/lVs-1.01mmol/l,p=0.8915）,FPG自基线随时间的变化值（mmol/l）,JinDuetc.2016ADAPoster1122P,*,*,*P=0.0086*P=0.8915,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,周,2h-PPG自基线随时间的变化(mmol/L),次要终点:沙格列汀5mg/天降低2hPPG疗效与阿卡波糖300mg/天相比无显著差异,24周时治疗结果显示：沙格列汀组与阿卡波糖组降低2hPPG无显著差异（-0.770.176mmol/lVs-1.070.174mmol/l,p=0.2248）,JinDuetc.2016ADAPoster1122P,基线,24周,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,沙格列汀胃肠道不良反应显著低于阿卡波糖，低血糖发生率两组相当,胃肠道不良反应发生率(%),P0.0001,*无严重低血糖事件发生,JinDuetc.2016ADAPoster1122P,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,低血糖发生率*(%),沙格列汀+二甲双胍,沙格列汀+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,阿卡波糖+二甲双胍,发生例数/总患者例数(N),13/（238）,60/（243）,发生例数/总患者例数(N),3/（241）,4/（244）,新证据,新靶点,肾脏SGLT2成为新的糖尿病治疗新靶点,安达唐非胰岛素依赖的独特机制,安达唐持续降糖、减重、降压，全因死亡及心血管潜在获益,SGLT-2抑制剂新型降糖药物安达唐：从机制到临床多重获益,肾脏葡萄糖重吸收：SGLT2蛋白负责90%肾脏葡萄糖的重吸收,近端小管,其余葡萄糖是由SGLT-1重吸收(10%),葡萄糖过滤,EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F1018;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S2735;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C1421.,减少至没有葡萄糖排出,90%的葡萄糖是由SGLT-2重吸收,肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用,GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInternMed.2007;261:32-43.,葡萄糖的滤过180g/d,葡萄糖的重吸收180g/d,葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环,葡萄糖输入250g/d:饮食摄入180g/d葡萄糖生成70g/d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(肝脏),葡萄糖利用250g/d:脑125g/d肾脏25g/d身体的其他部分100g/d,每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,26,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,1.ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;2.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883,0,8.3,mmol/L,13.3,25,0,1,2,葡萄糖的过滤率/重吸收率/排泄率(mmol/min),3,开始出现糖尿,葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比,过滤的葡萄糖,没有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖,斜偏,血糖,0,149.6,mg/dL,239.6,450.5,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高,DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.,肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32%（p0.001）,T2DM患者肾糖阈和TmG均升高,1.FARXIGAPrescribingInformation2.GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142.,安达唐抑制SGLT-2，减少肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖,葡萄糖经尿液排出，血糖浓度下降，直接缓解葡萄糖毒,不依赖于胰岛素的分泌与敏感性，对难治性2型糖尿病患者也有疗效,29,安达唐可以降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈,DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.,安达唐治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420mg/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降至1.2mmol/L在安达唐治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度；因此，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于TmG。因此，在安达唐治疗后，血浆葡萄糖浓度在5.5至8.3mmol/L(100150mg/dL)之间时，TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。,1,2,3,胰岛素作用噻唑烷二酮类二甲双胍,胰岛素释放磺脲类GLP-1R激动剂*DPP-4抑制剂*,胰岛素替代胰岛素,葡萄糖的利用,胰岛素依赖机制,脂肪组织，肌肉和肝脏,胰腺,WashburnWN.JMedChem2009;52:178594;BaileyCJ.CurrDiabRep2009;9:3607;SrinivasanBT,etal.PostgradMedJ2008;84:52431;RajeshR,etal.IntJPharmaSciRes2010;1:13947.,非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视，因为胰岛素依赖性机制会因为胰岛素抵抗和细胞功能而减弱,安达唐非胰岛素依赖机制为糖尿病治疗提供了新的途径,安达唐非胰岛素依赖的独特机制,安达唐持续降糖、减重、降压，全因死亡及心血管潜在获益,中国人群注册研究显示：安达唐初始单药治疗，与基线相比HbA1c下降达1.16%,LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.,0,*与安慰剂组相比，差异有统计学意义。数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95%CI），以治疗组为固定效应，基线HbA1c为协变量。PLA：安慰剂,中国人群注册研究：安达唐显著降低2型糖尿病患者FPG1.9mmol/L和2h-PPG3.2mmol/L,LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.,安达唐10mg(N=88),安慰剂(N=88),2h-PPG的改变(mg/dL),-57.1,3.2*,-54.1*,0,时间(周),基线平均FPG(mg/dL)与安慰剂相比的差异(mg/dL,mM),安达唐10mg(N=105),安慰剂(N=109),-34.8，1.9*,166.5,161.9,0,*与安慰剂组相比，差异有统计学意义，数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95%CI），以治疗组为固定效应，基线FPG、2hPPG值为协变量。FPG：空腹血糖；2h-PPG：餐后2小时血糖；PLA：安慰剂,中国人群注册研究:安达唐单药平均减重2.33Kg（3.3%）,LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1):84-100.,与安慰剂相比的差异(kg),-2.10*,0,安达唐未获得治疗肥胖或高血压的适应症，体重降低和血压降低是临床试验的次要终点,*与安慰剂组相比，差异有统计学意义，数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95%CI），以治疗组为固定效应，基线体重为协变量。PLA：安慰剂,在已经使用ACEi或ARB+另一种降压药基础上，加用安达唐,收缩压额外多降4.28mgHg，受体阻断剂亚组降低达5.76mmHg,LancetDiabetesEndocrinol2015PublishedOnlineNovember24,2015/10.1016/S2213-8587(15)00417-9,安达唐未获得治疗肥胖或高血压的适应症，中国注册研究中体重降低和血压降低是临床试验的次要终点,CVD-REAL研究设计,MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology,回顾性研究、真实世界研究,真实世界研究显示，使用安达唐等SGLT-2抑制剂治疗的T2DM患者中，全因死亡风险降低51%,MikhailKosiborodetal.2017AmericanCollegeofCardiology,CVD-REAL*是首项在大量2型糖尿病患者中，起始应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药治