药剂学 纳米乳剂得研究进展

纳米乳最新研究进展纳米乳（Nanoemulsion）， 也称微乳（Microemulsion），粒径在10100 nm 之间，是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的一种稳定透明、低黏度各相同性且热力学稳定的分散体系，只要四相的组成适当，即可形成均匀透明或略显乳光的液体，为热力学稳定体系1。由于纳米乳具有突出的靶向2、缓释3作用以及对难溶性药物强大的增溶作用4。近年来纳米乳给药系统的研究一直受到国内外学者的广泛关注57此外，纳米乳作为一种新型药物载体，根据所载药物的特性和乳剂的不同类型分为不同的给药方式：透皮给药、口服给药、黏膜给药、注射给药等。同时，先进的纳米乳制备仪器、试验设计方案、检测设备、计算机软件等也用于纳米乳的制备中并正被进一步开发。1 纳米乳作为药物载体的优势纳米乳作为药物载体具有以下特点：纳米乳液具有增溶增敏的特点，作为一种分离分析手段同样有其独特的优势，在药物分析方面亦有着巨大的发展潜力8。纳米乳具有制备简单，物理稳定性好等特点，可经灭菌处理，被认为是一种理想的新型药物载体。纳米乳也可同时包容不同脂溶性的药物，提高一些不稳定药物的稳定性。纳米乳可促纳米乳在药剂学中的研究进展及其应用摘要：综述纳米乳作为新型药物载体的优势，形成纳米乳的各组分发挥的作用以及不同给药途径在药剂学方面的应用状况。查阅大量近年来国内外的相关文献并进行归纳、总结。结果表明，纳米乳在透皮给药、口服给药、黏膜给药、注射给药等多个给药途径中较之普通乳剂有明显的优势。纳米乳作为一种新型药物载体系统具有对难溶性药物强大的增溶作用，还具有明显的缓释作用、靶向性及较高的生物利用度等优点，在药剂学领域有广阔的应用前景。关键词：纳米乳；表面活性剂；给药系统；生物利用度中图分类号：S8537；O6472 文献标识码：A 文章编号：04398114（2009）030747-04Research Progress on Application of Nanoemulsions in PharmaceuticsHU Hongwei1，2，LI Jianyong1，WU Peixing1，ZHOU Xuzheng1， ZHANG Jiyu1（1 Key Laboratary for New Animal Drug of Lanzhou Institute of Animal Science and Veterinary Pharmaceutics，Chinese Academy ofAgricultural Sciences， Lanzhou 730050， China；2 College of Veterinary Medicine， Gansu Agricultural University，Lanzhou 730070，China）Abstract： The advantages of nanoemulsion as a novel vehicle of the drug delivery system， the roles of the ingredients andthe application of various methods of administration in pharmaceutics were systematically reviewed The application of nanoemulsionsin drug delivery systems including transdermal， mucosal， oral and injection delivery systems was better than ordinaryemulsions Nanoemulsions， with a very good prospect in pharmaceutics in the future， had many good characters suchas good solubilization to indissolvable drugs， delayed release， targets and high bioavailabilityKey words： nanoemulsion； surfactant； delivery system； bioavailab进大分子水溶性药物在人体内的吸收，提高这些药物在体内的利用度。纳米乳制剂可提高难溶性药物的溶解度。纳米乳是具有各相同性的透明液体，热力学稳定且可以滤过，易于制备和保存。黏度低，注射时不会引起疼痛9。纳米乳的粒径小且均匀，可以提高包封于其中的药物分散度，还可以促进药物的透皮吸收。对易于水解的药物制成油包水型纳米乳可起到保护作用。纳米乳有缓释和靶向作用。纳米乳由于需要的乳化剂或多或少都有毒性，如何降低乳化剂的用量，从而降低纳米乳的毒性，具有重要的研究价值10。2 纳米乳的各组分及其主要作用21 纳米乳的组成成分通常情况下，纳米乳（Nanoemulsion）是由油相（Oil）、水相（Water）、表面活性剂（Surfactant）、助表面活性剂（Cosurfactant）4 项组成，但也可以没有助表面活性剂的参与11。211 油相常选择短链和中长链的药用一级植物油作为油相，也有用油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等作为油相的。油相的选择对药物的增溶和微乳单相区的存在至关重要。油的碳氢链越短，有机相穿入界面膜越深，纳米乳就越稳定，但碳氢链较长的油相有助于增加药物的溶解。因此，要结合药物的溶解情况综合考虑来克服这对矛盾。有时单一的油相很难满足上述条件，需要进行不同油相的混合。212 水相水相主要是与油相一起在表面活性剂的作用下形成弯曲的油水界面膜包裹药物。纳米乳的制备中常用超纯水、或去离子水，也可用蒸馏水代替。有些水相中含有缓冲剂、抗菌剂、等渗剂等添加剂，这些添加剂会影响相图中纳米乳单相区的面积。213 表面活性剂表面活性剂在纳米乳中的种类及用量直接影响着纳米乳能否形成及毒性的大小，其用量最少也不能低于10。纳米乳制备中常用聚氧乙烯基非离子表面活性剂。表面活性剂在纳米乳中的主要作用：降低油水界面张力；形成牢固的乳化膜；对难溶性药物的增溶作用；目前应用较多的有Tween80（口服LD5025 000 mgkg-1），静脉注射多用乳化性能好且安全可靠的天然表面活性剂磷脂类和人工合成的泊洛萨姆（Poloxamar188）12。214 助表面活性剂纳米乳多选短链醇和中链醇为助表面活性剂， 如乙醇，1，2丙二醇， 丙三醇等。主要作用：调节表面活性剂的HLB（亲水亲油平衡值）；降低油水界面张力。其中乙醇有强的增加界面膜的柔顺性的性能，但由于其易挥发导致乳剂不稳定， 临床用量受到限制故没有被广泛使用。姚静13，14等在微乳研究过程中发现，以BL29 正丁醇体系增溶的油量最大，达到50，这可能与正丁醇在水中的溶解度为059（25）， 具有一定的亲脂性有关。3 纳米乳给药系统研究实例31 透皮给药系统纳米乳粒径小， 具有良好的透皮性和稳定性，其透皮给药系统优于普通的乳剂。Huang 等15以Span20 和Tween80 为混合表面活性剂，乙醇为助表面活性剂，十四酸异丙酯（IPM）为油相，水为连续相研制了粒径范围在64208 nm 的诺香草胺醋酸钠（SNA）微乳，比较了各组分在微乳体系中所占百分含量，以及不同的助表面活性剂和聚合物对微乳的特征和渗透性的影响。结果表明，较之对照组微乳的透皮吸收率明显提高，是对照组的3771 倍。此外，还表明乙醇作为助表面活性剂的微乳有明显的促渗性能。Babette Biruss等16研制了用聚氧乙烯10十二烷基醚，三丁酸甘油酯制备了孕酮O W型微乳， 通过在微乳中加入聚合物二氧化硅Aerosil）和聚合乳化剂（Pemulen TR 1），使得微乳透皮吸收率增加124163 倍， 同时减少了微乳在皮肤表面的滞留时间。表明稳定的孕酮聚合微乳是良好的透皮给药系统。32 黏膜给药系统321 眼黏膜LV FF 等17制备出不含乙醇的O W 氯霉素微乳滴眼剂， 其组成成分均为食用级标准，几乎没有毒性和刺激性。加速试验3 个月结果显示微乳剂中乙二醇的含量显著低于传统滴眼液，表明微乳能提高易水解药物的稳定性。徐岩等18制备了含2毛果芸香碱的微乳滴眼液， 并进行了兔房水药动学的对比研究，显示微乳滴眼液治疗组房水中药物浓度显著高于普通滴眼液组（P001）。微乳滴眼剂的药2 时曲线下面积是滴眼液的3 倍，微乳滴眼剂的生物利用度比滴眼液高2 倍，表明毛果芸香碱滴眼液的剂型改为微乳滴眼剂可明显提高毛果芸香碱的生物利用度，增强疗效，减少用药频率，提高青光眼的治疗指数，具有较好的应用前景。322 鼻黏膜Zhang 等19研制了以8 LabrafilM 1944CS（油酰聚异二醇甘油酯）为油相、30聚乙二醇氢化蓖麻油 乙醇（31）为混合表面活性剂，加水形成的尼莫地平O W 型微乳。大鼠鼻腔黏膜单次给药剂量2 mgkg1，1 h 后， 血药浓度达到峰值，绝对生物利用度为32，嗅球内药物浓度是静脉注射的3 倍， 且脑组织和脑脊液中的AUC 显著高于静脉注射， 表明尼莫地平微乳鼻腔给药的合理性。Vyas 等20以氯硝西泮为模型药物，研究了氯硝西泮微乳鼻腔黏膜给药、微乳口服给药、氯硝西泮溶液口服给药、微乳静脉给药后脑 血液的吸收比值。大鼠用药05 h 后， 脑 血液的吸收比值依次为067、050、048 和013。给药8 h 后，在所有样品点脑 血液的吸收比值中，微乳鼻腔黏膜给药是微乳静脉给药的2 倍，显示鼻腔黏膜给药后大量药物分布在脑部，表明鼻腔黏膜给药后脑靶向性更好。33 口服给药孙红武等21以新型纳米乳为载体， 对黄连素的传统剂型进行改进，研制出适合口服的纳米乳制剂，用小鼠灌胃的急性毒性实验对纳米乳的安全性进行评价。结果表明研制出的黄连素口服纳米乳平均粒径为568 nm；高速离心稳定，小鼠灌胃结果表明纳米乳无毒性，是一种质量稳定、安全性高的良好药物传递系统。Zheng 等22 制备出平均粒径为225 nm 的醋酸亮丙瑞林口服微乳， 小鼠口服微乳制剂的Cmax和AUC 分别为（318278）ngmL1 和413162）ngmL1h，显著高于其盐溶液分别为3023）ngmL1 和（5743）ngmL1h。雄小鼠连续口服醋酸亮丙瑞林微乳14 d，可观察到睾丸、前列腺和精囊的重量显著减轻；雌小鼠口服醋酸亮丙瑞林微乳35 d 同样观察到子宫和卵巢质量的减轻。杜红等23采用RPHPLC 法，测定给药后不同时段家兔体内血浆中穿心莲内酯的含量， 用3p87 软件进行药动学参数模拟。结果表明穿心莲内酯微乳和穿心莲内酯片药动学参数分别为： 微乳：AUC07140672 gmL1min1，Tpeak2708 min，Cmax537 gmL1；片剂：AUC0787737 gmL1min1，Tpeak6104min1，Cmax306 gmL1。表明穿心莲内脂微乳制剂达峰时间较短，且生物利用度明显高于穿心莲内酯片。34 注射给药Adwoa 等24研制了两种紫杉醇克列莫佛单体静注微乳：butanol：myvacet oil：water（LBMW）andcapmul：myvacet oil：water（CMW）。通过6 种表面活性剂和四种油，同借助假三元相图筛选出了最佳的微乳单相区。比较了LBMW 和CMW 两种微乳体与紫杉粉水溶液（Taxol）对MDAM231 人乳腺细胞株的细胞毒性和溶血性及三者对紫杉醇的增溶能力比较。结果表明前面两种微乳体系的载药量达到12 mgg-1，后者载药量为108 gmL-1同时表明两种紫杉醇微乳体系较之Taxol 几乎没有溶血作用。紫杉醇3 种体系的细胞毒性大小顺序：TaxolLBMWCMW。Hwang 等25使用大豆油、卵磷脂、聚乙二醇二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（PEGDSPE）制备了W O 注射用维甲酸微乳， 维甲酸在其中的溶解度达到了（15860220）gL1，比其在磷酸盐缓冲液中的溶解度提高了25 000 倍。余东升等26研制了黄芪注射液浓缩液微乳，采用转篮法对黄芪注射液浓缩液微乳进行体外释放实验。结果显示微乳在24 h 内缓慢释放；在前8 h 内稳定释放，累积释放度对时间的平方根符合Higuichi 方程。表明黄芪注射液浓缩液微乳体外释放有一定的缓释作用。4 其他方面近年来， 新型纳米乳给药系统自微乳化药物传递系统（selfmicroemulsifying drug delivery systems，SMEDDS），以及纳米乳制备的实验设计方法正交设计发和星点设计效应面法在纳米乳制备过程中被广泛应用。同时一些先进的检测设备如：纳米投射电镜、激光粒度测定仪、偏光显微镜、纳米电动色谱仪、冷冻蚀刻电镜等用于纳米制药中。检测技术如：小角中子衍射（smallangle neutron scattering，SANS）用于探测油分子向纳米乳表面活性剂界面膜渗透的本质27，动态超速离心沉降技术、动态荧光探针、差示扫描量热法（DSC）亦用于纳米乳的研究。一些计算机软件，如利用Origin 70 软件绘制假三元相图（Pseudoternary phase diagrams）；利用Cambridge Chem3D 810 和Advanced ChemistryDevelopment （ACD）Software Solaris 4167 软件计算模型药物的ClogP 和LogP 等。5 结语目前，虽然已有一些用于临床的纳米乳剂，如：Sandoz 公司制备了环孢素A 微乳前体胶囊制剂（Sandimmun Neora），Contrafungin微乳以及用于治疗牛皮癣和神经性皮炎的CAPSOFT 微乳等等，但仍面临一些问题。一方面，纳米乳的制备过程中尽管采用了非离子型低毒表面活性剂，由于其在体系中的用量较高（10），仍然对机体产生一些毒副作用和过敏反应，并且常用的助表面活性剂对机体有一定的刺激性。因此，开发低毒、无毒、无刺激性的表面活性剂和助表面活性剂意义重大。其次，纳米乳在封装保存之前要进行高压灭菌，温度常常超过了表面活性剂的昙点（Cloud point），使乳剂变浑浊甚至破乳而导致药物析出，故有必要采用制备过程的无菌化操作或进行过滤灭菌。在室温或低温避光保存。另外，纳米乳静注后要进入血液，而W O型纳米乳不能被大量稀释，这就要考虑可能引起血栓的问题。所以静注纳米乳最好制备成能被大量稀释的O W 型。总之，纳米乳作为一种新型药物载体，可增加水难溶性药物的溶解度； 使药物能很好地分散，吸收迅速，提高了生物利用度。一些易挥发的药物，制成纳米乳后，可以防止药物氧化、水解等，提高了药物的稳定性；掩盖了不良的气味；达到缓释或靶向给药的目的等。可以预言，随着高效、低毒的表面活性剂和助表面活性剂研究的不断深入和用于纳米乳制备的新型设备、技术的不断开发，纳米乳在药剂学领域有着广阔的开发应用前景。参考文献：1 DANIELSSON I，LINDMAN B The definition of a microemulsionJ Colloids and Surf aces，1981，3：3912 EROL Y， HANSHUBERT B Design of a phytosphingosinecontaining，positively charged nanoemulsion as a colloidalcarrier system for dermal application of ceramides J EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2005，60： 91-983 ADWOA O，NORNOO， DIANA S L C Cremophorfree intravenousmicroemulsions for paclitaxel II Stability， in vitro releaseand pharmacokinetics J International Journal of 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