肝功能异常的药物治疗PPT课件.ppt

.,1,肝功能异常的药物治疗,四川省人民医院药学部临床药学科,.,2,主要内容,肝功能异常的主要因素肝功能的实验室检查肝功能异常的药物治疗,.,3,肝功能异常的主要因素,肝功能：分泌、合成与分解代谢、清除能力-解毒异常的因素：疾病因素：病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、感染性疾病（血吸虫等寄生虫）、胆道阻塞性疾病（结石、蛔虫等）药物因素,.,4,肝功能实验室检查,肝细胞有无受损：1、肝细胞受损指示酶:谷丙ALT（GPT）、谷草AST（GOT）及AST/ALT、腺苷脱氨酶ADA（慢性肝损害）等2、血清总胆酸CCA3、血清铁,.,5,肝实验室检查,排泄分泌功能1、胆红素2、胆汁淤积指示酶碱性磷酸酶ALP/AKP、谷氨酰转肽酶r-GT3、血清铜的升高酶胆分离现象，酶下降而胆红素持续升高。,.,6,肝实验室检查,代谢合成分解功能1、血清白蛋白、血清前白蛋白2、血浆氨基酸谱：支链氨基酸（BCAA）不会造成肝脏损害、芳香族氨基酸（AAA）及BCAA/AAA3、血氨4、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、白/球比值、血清免疫球蛋白5、凝血酶原时间PT,.,7,肝细胞坏死的机制,肝细胞坏死的机制十分复杂，目前有以下几类：1、胞质膜完整性丧失2、胞内稳定的离子环境破坏3、细胞氧化4、线粒体功能障碍5、降解性水解酶激活(举例)胆囊炎-腹膜炎,.,8,肝功能异常的药物治疗,降酶为主退黄为主解毒为主肝细胞保护,.,9,降酶为主五味子制剂,木兰科果实(尤核仁)：降酶最强(近期，对ALT)适应症：肝病(轻、中度)的辅助治疗不提倡湿热(黄疸、血脂)及AST、肝硬化副作用：胃刺激ALT反跳，AST持续异常，少数出现黄疸病理改善不同步,.,10,近年认识,适量应用可减轻心理压力，改善自觉症状一味增加降酶药并非有益不能替代抗病毒治疗避免多种五味子类药物联用它的降酶作用是通过降低ALT的活性，对肝细胞的水肿，变性，坏死等病理改变没有明显的改观，甚至还有加重作用，如AST会升高，黄疸的上升,.,11,降酶为主-复方甘草甜素/甘草酸二胺,保护肝细胞膜，抗氧化作用通过抑制磷脂酶A2活性，减少炎性介质，选择性的阻碍使其产生炎性介质的脂氧合酶（Lipoxygenase）磷酸化而抑制其活化，从而阻止肝细胞损伤的发生。主要是通过抑制某些酶的活性，对细胞提供抗氧化保护。抗炎作用类固醇样作用，抑制肝脏类固醇代谢酶和肾脏类固醇脱氢酶，减慢类固醇肝内失活。只能防止肝细胞损伤的发生，不能直接修复肝细胞的膜损伤，不能从根本上阻止肝细胞内转氨酶的流失，因此停药后血清ALT、AST水平常会发生反弹。,.,12,降酶为主-复方甘草甜素/甘草酸二胺,甘氨酸、半胱氨酸解毒、抗变态反应、抵消甘草酸苷的水钠储留不良反应高醛固酮症高血压低血钾高血糖腹水病人慎用,.,13,复方甘草甜素/甘草酸二胺（早期、急性）,.,14,退黄为主思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸),内源性氨基酸，普遍存在于机体所有组织生物活性仅次于ATP在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成参与两大重要生化反应-转甲基和转巯基,腺苷蛋氨酸的代谢,腺苷蛋氨酸,Na+/K+/ATP酶活性刺激了钠泵的动力,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,还原性谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,腺苷,丝氨酸,半胱氨酸合成酶,CH3,转甲基反应,转硫化通路,腺苷蛋氨酸治疗肝内胆郁的机制,膜磷脂甲基化,质膜流动,肝内胆汁郁积,SH2,思美泰,直接胆红素的转运,拮抗氧应激细胞膜脂质过氧化,损伤肝细胞恢复,退黄保肝双效合一,胆汁流动和排泄,转巯基作用,胆汁流动和排泄,急慢性病毒性肝炎酒精性肝病(包括脂肪肝,肝炎)自身免疫性肝病:PBC,PSC毒物性,药物性肝损:肿瘤化疗肝癌介入治疗（动脉插管化疗）抗精神病/癫痫药物；抗结核药物等雌激素器官移植术后使用免疫抑制剂代谢性:妊娠性(ICP)；完全肠外营养(TPN)梗阻性黄疸术后，肝移植无功能肝期,思美泰,应用领域,治疗各种原因肝内胆汁郁积,思美泰在各种肝内胆汁淤积肝损伤试验模型中的作用,.,18,思美泰应用注意：中枢：兴奋、昼夜节律紊乱胃肠：烧心感,.,19,门冬氨酸钾镁：门冬氨酸是草酸乙胺的前体，能够促进肝三羧酸和鸟氨酸的循环，补充钾镁。有降酶和降黄作用UDCA（优思弗）：为鹅去氧胆酸的7-异构体，促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性。（解决胆管阻塞淤积型）,.,20,解毒为主-还原型谷胱甘肽（GSH）,GSH分子具有活性巯基（-SH）和-谷氨酰键，主要通过参与体内的氧化还原过程，和过氧化物和自由基结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，从而保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏，对抗自由基对重要脏器的损害；通过谷氨酰循环转运氨基酸促进细胞蛋白质的合成，达到保护肝细胞的目的。但从整个过程来看，GSH只是防止肝细胞损伤的发生，而对于已受损的肝细胞则无能为力，因此，对于肝功能改善作用较弱,.,21,还原型谷胱甘肽（GSH）,.,22,抗氧化稳定细胞膜-硫普罗宁,PS国家药品不良反应监测中心发布第12期药品不良反应信息通报:鉴于硫普罗宁注射剂可致过敏性休克，严重者可导致死亡，需严格掌握适应症，并严格按照说明书的特殊要求贮存和配制，还要加强临床用药的监护。提示：对低血压患者应慎用，初用者注意观察血压变化。鉴于本制剂有轻微过敏反应，对本品过敏患者应禁用。,硫普罗宁含有巯基，能与自由基可逆性结合生成二硫化合物，清除自由基，在体内形成一个再循环的抗氧化系统；通过活化超氧化物歧化酶，增强肝脏解毒功能，稳定肝细胞膜和线粒体膜，促进肝细胞的再生；硫普罗宁降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，使ATP含量升高,电子传递功能恢复正常，改善肝细胞结构和功能。硫普罗宁能直接抑制胆固醇和甘油三酯在肝内的堆积，防止脂肪肝的发生。,.,23,清除自由基，保护肝细胞膜凯西莱含有巯基。能与自由基（如羟自由基OH、超氧自由基O2、过氧化氢H2O2等）可逆性结合形成二硫化合物，作为一种自由基的清除剂，在体内形成一个再循环的抗氧化系统，此外凯西莱还可激活铜、锌-SOD酶以增强其清除自由基的作用。自线粒体膜线粒体肿胀能量生成由酶活性基损伤内质网膜多聚核糖体蛋白质合成O2解聚脱落（酶、抗体）OHLOO溶酶体膜蛋白水解细胞自溶组织坏死,.,24,过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停服本品。消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，罕见味觉异常。可减量或暂时停服。长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症，应减量或停用。其他：罕见胰岛素性自体免疫综合症，疲劳感和肢体麻木应停服。孕妇及哺乳期妇女用药：禁用儿童用药：禁用药物相互作用：不得与具有氧化作用的药物合并使用。,硫普罗宁不良反应,.,25,硫普罗宁,.,26,抗氧化稳定细胞膜-水飞蓟素,由于水飞蓟素对自由基的捕获能力,水飞蓟素具有抗过氧化活性。脂类化合物过氧化的病理生理过程(造成细胞膜的损坏),可被水飞蓟素阻断或预防。水飞蓟素可限制某些肝毒性物质穿透进入细胞内部.水飞蓟素最大的作用是对肝细胞膜有稳定作用,不能直接修复细胞膜,它阻止或避免溶解性细胞成分的流失。但此药不适用于治疗急性中毒，对于出现黄疸的病例，应咨询医师。孕妇和哺乳期妇女，儿童，老年人需慎用。过量使用会使原有不良反应扩大。,.,27,当飞利肝宁配方,当药,水飞蓟,.,28,当飞利肝宁胶囊,当药减轻肝细胞的变性和坏死抑制肝细胞间质的炎性反应和纤维化稳定溶酶体膜恢复受损肝细胞中肿大的线粒体和扩张的粗面内质网,水飞蓟素稳定细胞膜捕捉氧自由基，抗氧化促进蛋白质生物合成抗纤维化,.,29,水飞蓟素,.,30,肝细胞保护-多烯磷脂酰胆碱,肝细胞膜修复剂,肝细胞膜保护剂,.,31,生物膜构成,(1)脂质：磷脂双分子层,构成生物膜的基本骨架；磷脂，胆固醇；(2)糖类：糖蛋白，糖脂（3）蛋白质：在磷脂双分子层的外侧和内侧，许多球形的蛋白质分子以不同深度镶嵌在分子层中，即镶嵌蛋白。或覆盖在分子层表面。不同的细胞，磷脂和蛋白质含量不同。蛋白质越多，细胞膜的生理功能越复杂、多样；,相互作用,.,32,进入肝脏,补充丢失的磷脂,易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC),LieberCS,etal.Alcohol2004;34:919,多烯磷脂酰胆碱修复损伤的肝细胞膜,(PPC)恢复肝细胞膜完整结构,.,33,GSH-R,易善复,易善复治疗非酒精性脂肪肝,易善复治疗代谢综合症,.,34,治疗酒精性肝损害的机制,酒精,乙醛,免疫应答,乙醛,氧化应激,线粒体,纤维化,星形细胞,TGF-,KUPFFER细胞激活,GSH降低,TNF-敏感性,线粒体损伤,化学增活素(氧化亚氮),细胞因子(TNF-,others),类花生酸类物质(血栓素),SchenkerS,HoyumpaAM:J.Lab.Clin.Med.1999;134:433-436,TNF-:肿瘤坏死因子GSH:谷胱甘肽TGF-:转化生长因子,易善复,GSH升高,修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生,抑制星形细胞增殖,抑制KUPFFER细胞,减少线粒体损伤,阻止肝纤维化进程,易善复治疗酒精性肝病,.,35,药毒物物,P450,活性中间体,稳定代谢物,第一相：氧化还原,肾、胃肠、皮肤、乳汁、体液,第二相：结合,脂质过氧化,蛋白质,核酸,获得抗原,膜功能受损,酶功能损害,变态反应损害,致癌、致畸,葡萄糖醛酸转移酶等,线粒体、微粒体,体外,LC,药物性肝损害的发生机制,36,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,抑制P450含量及活性,增强谷胱甘肽还原酶活性,易善复,治疗药物性肝损害的机制,易善复治疗药物性肝损害,37,特异体质性肝毒素结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性降低抗原作用,刺激细胞膜的合成和再生保护及修复肝细胞,易善复,治疗药物性肝损害的机制,易善复治疗药物性肝损害,.,38,易善复,.,39,1.对脂肪肝的影响：A.消耗肝脂肪：本品体内分解为二异丙胺和二氯醋酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代谢为甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10CH2FH4（甲基四氢叶酸），同时供能。二者均可提供甲基，促进胆碱合成，胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂，促进肝脂肪分解。B.转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。C.降低动脉血中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯以极低密度脂蛋白(VLDL)入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。2.对脂代谢的影响：通过抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪动员；通过抑制合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性，抑制胆固醇的合成；通过抑制柠檬酸丙酮酸循环中的柠檬酸合成酶及乙酰辅酶A羧化酶的活性来抑制脂肪酸的合成。,肝细胞膜保护剂,注射用复方二氯醋酸二异丙胺,.,40,3.肝保护作用：改善肝细胞的能量代谢。通过促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高作为胆汁分泌和流动之主要动力的Na+K+ATP酶的活性；促进受损肝细胞的功能修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率；提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化，为肝脏功能恢复创造条件。【适应症】治疗脂肪肝；促进受损的肝细胞再生作用，用于急慢性肝炎，早期肝硬化。【不良反应】偶见眩晕，口渴，食欲不振等，【注意事项】滴注时需减慢滴速，并使病人卧床，低血压者慎用。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期未见不良影响，但建议慎用。哺乳期不受影响。【儿童用药】无特殊禁忌。【老年患者用药】无特殊禁忌,肝细胞膜保护剂,注射用复方二氯醋酸二异丙胺,.,41,前列腺素E1