糖尿病与基因长沙

.,1,国家卫生部全国合理用药监测系统孙忠实2011,6,13,长沙,PharmacogenomicsandPersonalizedMedicineforDiabetes,药物基因组学与糖尿病个体化给药,.,2,WHO:控制糖尿病,刻不容缓,糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死亡400万人,失明约1500万人;使心脏病与脑卒中增加34倍(US,CDC2007);仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全球支出的12%!钱荣立中国糖尿病杂志2010;18:881882,2010联合国糖尿病日;中国蓝光行动,.,3,糖尿病严重威胁人类健康,Source:WHOandIDF,流行性日益加剧,2000,2030,死亡3+million,截肢1+million,肾衰500,000+,失明300,000+,医疗开支USD156+billion,糖尿病每年给全球带来的巨大损失,全球糖尿病患者（百万）,.,4,中国糖尿病患者居全球之首,“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全球平均患病率6.4%),现有患者9,240万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位为印度,5080万例;WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿病治疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美元),是非糖尿病人的34倍;占全国医疗总支出的13%!2010,11,14第4个联合国糖尿病日IDF主席Mbanya报告,.,5,全球现有十一大类抗糖尿病药,1,胰岛素及其衍生物;2,磺脲类;3,双胍类;4,噻唑烷二酮类;5,-糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽(Amylinanalogues);普兰林肽注射液8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretinhormonemimetics);艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶抑制剂(DPP4-I);西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I)。,注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者,.,6,当前T2D的控制率仅约40%,而T2D却占全部糖尿病患者的90%95%!,PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August2010,.,7,服用降糖药的患者40%未能达标尤其是单一药物!,过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)未能达到80岁老人!,.,23,在服用二甲双胍的患者中,有35-40%禁食血糖水平未达标!,Diabet.Care1994,17,1100-1109Diabet.Med.1994,11,953-960,Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991,.,24,临床证明单用二甲双胍易出现继发性失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice,作者报告,在20042006年间,用二甲双胍共治疗T2D患者1,799例,以7%!注:继发性失效定义1,需加用或换用第二种降糖药;2,随后的HbA1C7.5%。DiabetesCare2010;33:501506,.,25,二甲双胍在体内的转运,二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa12.4),是有机阳离子转运体(organiccationtransporters;OCTs)包括OCT1,OCT2的底物,OCT1主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals2010;3:2610-2646,.,26,二甲双胍的摄取及其作用机制,LKB,aliasofserine-threoninekinase11(STK11);PGC-1,peroxisomeproliferatoractivatedreceptorcoactivator1;TORC2,targetofrapamycincomplex2.,J.Clin.Invest2007:17:1422-1431,.,27,涉及二甲双胍的PGx转运体基因多态性,OCTs:Organiccationtransportergene(有机阳离子转运体基因)OCT1:由SLC22A1编码,承载肝摄取;OCT2:由SLC22A2编码,承载肾排泄;MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene(多药与毒素外排基因)MATE1:由SLC47A1编码,承载从肝细胞转运至胆汁;MATE2:由SLC47A2编码,承载肾排泄.ActaPharm60;387406,.,28,OCTs的表达及其基因多态性,OCT1主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄OCT1的变异已知有12个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为兰色者为功能降低的转运体。PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991,.,29,为什么二甲双胍必需个体化给药?,应用最广泛;在美国处方量排名前15位!治疗指数窄;为多因素病;疗效差异大;有的有效,有的无效,有的甚至发生乳酸中毒!(MALArangefromthreetoninecasesper100,000patient-years)onceitdevelops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.NEnglJMed.1998;338:265-6.Letter;DiabetesCare.1999;22:925-7.Ellenhornsmedicaltoxicology:1997;728-731.在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大主经肾排泄;转运体或肾功能影响很大,.,30,OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响,*P180mg/dl)高达34%,而罗格列酮为15%;二甲双胍为21%;UKPDS试验表明,每年约有1%服用磺脲类的患者发生严重低血糖!.N.Engl.J.Med.2006;355(23):24272443,.,38,磺脲类降糖机制SchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheATP-SensitivePotassium(KATP)ChannelinInsulinSecretion.,NEnglJMed2004;350:1838-49.,.,39,影响磺脲类作用的基因多态性,ActaPharm.60(2010)387406,transcriptionfactor1(TCF1,transcriptionfactor2(TCF2),.,40,涉及磺脲类的基因多态性,Kir6.2pore:为KATPchannels的亚单位,由KCNJ11gene编码,系SU的靶点;SUR1subunits:为KATPchannels的亚单位由ABCC8gene编码,系SU的靶点;Inactivatingmutationscausethechanneltobeclosedandthusthe-cellstoover-secreteinsulin,causinghyperinsulinaemichypoglycaemia.Activatingmutationscausethe-celltobeunresponsivetoglucoseandthereforeareacauseofneonataldiabetesmellitus(NDM)TCF7L2:直接影响SU的疗效;CYP2C9,CYP2C19:SU的代谢;HNF160:387406,.,41,两种最重要的CYP2C9基因多态性,CYP2C9*2:是单核苷酸中的外显子3位由CT),其活性仅是正常功能者的40%左右;CYP2C9*3:是单核苷酸中的外显子7位由AC),其活性仅是正常功能者的10%左右;,.,42,CYP2C9基因多态性显著降低磺脲类的疗效,Arecentpopulation-basedstudyofincidentsulfonylureausersfoundthatType2diabetespatientswithCYP2C9*2/*2,*2/*3or*3/*3genotypeswere3.4-timesmorelikelytoachieveatreatmentHbA1coflessthan7%comparedwithCYP2C9wild-typehomozygotes.Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailureClin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):5256,.,43,CYP2C9基因多态性显著增加磺脲类的ADR,CYP2C9polymorphismsmayalsoserveasusefulpredictorsofadverseeffects.Forexample,adifferentstudyshowedthatsulfonylurea-treatedpatientswhopossessedtheCYP2C9*3/*3or*2/*3genotypehad5.2-timestheoddsofaseverehypoglycemiceventthantheotherCYP2C9genotypegroups.Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103106.,.,44,CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效,携带杂合子CYP2C9*1/*2的患者可轻度减少格列本脲的肾清除,较携带纯合子CYP2C9*2/*2者降低10%;携带杂合子CYP2C9*1/*3和CYP2C9*2/*3的患者可减少甲苯磺丁脲肾清除率50%;携带纯合子CYP2C9*3/*3的患者可显著减少格列本脲的肾清除。ActaPharm2010;60:387406,.,45,携带杂合子CYP2C9*1/*2和纯合子CYP2C9*3/*3的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的肾清除率16%、50%和20%,携带纯合子CYP2C9*2/*2的患者,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分别减少甲苯磺丁脲、格列本脲的肾清除率75%和90%。,CYP2C9基因多态性影响磺脲类的疗效,.,46,为什么有些国人应用磺脲类易发生ADR?,Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74.,因为亚洲人的PM占10-25%,而白人仅有2-6%。如携带CYP2C19PM的中国男性患者,服用格列齐特后的AUC,与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比增加3.4-fold95%CI2.5,4.7;P0.01;其半衰期也从15.1h延长至44.5h(P0.01);相似的差别,在多剂量研究时也同样存在,携带CYP2C19PM的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0andCmax分别增加3.4倍(95%CI2.9,4.0)、4.5倍(95%CI3.8,5.4)和2.9倍(95%CI2.4,3.4),(P7%。Diabetes56:21782182,2007,.,53,磺脲类与TCF7L2的变异,结果:携带rs12255372T/T等位基因的患者与携带rs12255372G/G的患者相比,无效率的Oddsratio(OR)为1.95(95%CI1.233.06;P0.005),如以基线HbA1C相比,则OR为2.1695%CI1.213.86,P=0.009);携带rs7903146等位基因的患者其结果相似;在二甲双胍组未见此相关性。Diabetes56:21782182,2007,.,54,涉及格列奈类/二甲双胍/噻唑烷二酮的基因多态性,ActaPharm.60(2010)387406,.,55,涉及格列奈类的基因多态性,CYP2C9其基因变异有CYP2C9*3CYP2C8其基因变异有CYP2C8*3SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCOATP:其基因变异有OATP1B1IGF2BP2(insulin-likegrowthfactor2mRNAbindingprotein2)Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):26102646PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991,.,56,PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991,转运体/药酶基因多态性影响格列奈类的疗效,.,57,2C9基因多态性影响格列奈类的清除,研究表明CYP2C9*3可减少格列奈类的清除,而CYP2C8*3则增加格列奈类的清除。MolDiagnTher.2007;11(5):291-302,.,58,2C9基因多态性影响格列奈类的疗效,携带CYP2C9*3的患者,可显著降低那格列奈的清除率;而携带CYP2C9*2的患者,其药动学参数与携带野生型CYP2C9*1的患者却相似;携带CYP2C9*3/*3的患者与携带野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的风险,特别是那格列奈剂量超过120mg时!MolDiagnTher.2007;11(5):291-302,.,59,SLCO1B1基因多态性对格列奈类的影响,SLCO1B1有三个等位基因:521TT,521TC,521CC;携带杂合子521TC和纯合子521CC的患者与携带纯合子521TT相比,可分别显著增加那格列奈的血浓度83%和76%;半衰期延长78%,(p=0.036);提示SLCO1B1基因多态性可显著增加那格列奈血浓度,可能是减少了肝细胞的摄取所致。,.,60,涉及噻唑烷二酮类的基因多态性,PPAR-gene:过氧化物体增殖激活受体-基因变异有PPAR-heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和homozygousgenotype(Pro12Pro).lipoproteinlipasegene:其基因变异有S447S和S447XCYP2C8gene:其基因变异有CYP2C8*1/*3CYP2C8*3/*3ACDCgene:adipocyteC1qandcollagendomain-containing(ACDC)gene,编码adiponectin其基因变异有SNP45,SNP276,SNP11377SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因变异有521TT,521TC,521CCADIPOQ:其基因变异有rs1501288和rs2241766PGC-1(PPAR-coactivator):其基因变异有Thr394和Gly482Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):26102646PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991,.,61,为什么有些患者TZDs无效?,TZDs未达标率:罗格列酮(2mg/bid;26week)45.8%罗格列酮(4mg/bid;26week)36.1%吡格列酮(45mg/d;26weeks)25.0%(空腹血糖降低不超过10%;12%患者HbA1c仅降低0.5%1.0%)TheJournalofClinicalEndocrinology26:825831,.,62,ACDC/S447S基因多态性对TZDs的影响,PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:27991,.,63,脂蛋白酯酶(LDL)基因多态性对TZDs的影响,研究发现,中国T2D患者服用吡格列酮,如携带纯合子S447S,其达标率较携带其他基因多态性者更高,反之如携带S447X,则达标率较携带S447S患者降低1/2,提示检测LPL基因多态性可预测吡格列酮的疗效。,.,64,脂联素ADIPOQ等位基因对罗格列酮疗效的影响,Pharmaceuticals(Basel).2010Aug1;3(8):2610-2646.,.,65,PGx与噻唑烷二酮类的疗效,首先,过氧化物体增殖激活受体-(PPAR-)基因变异有heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和homozygousgenotype(Pro12Pro).如携带Pro/Ala