A-型糖尿病的发病机制及现代治疗PPT课件

2型糖尿病的发病机制及现代治疗,2型糖尿病的双重发病机制2型糖尿病的药物治疗（分类、作用机制以及靶器官）优化血糖控制安全达标、联合治疗尽早启用基础胰岛素治疗,2型糖尿病的发生,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常,胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减,细胞功能障碍,Saltiel45:1661,胰岛素的结构,21,s,s,胰岛素的生物合成,胰岛素结构基因,MRNA,前胰岛素原(109个氨基酸),翻译,胰岛素原(86个氨基酸),内质网,折叠,锌-胰岛素原六聚体,锌-胰岛素六聚体,胰蛋白酶、羧肽酶,高尔基体,酶,C肽(31个氨基酸),胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定中很难区分。2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足。,高尔基体,胰岛素的分泌,胰岛素的代谢作用,朱禧星.现代糖尿病学第一版35.,胰岛素的非代谢作用,DandonaP,etal.Circulation,2005,111:1448-1454,胰岛素的分泌曲线,时间（小时）,朱禧星.现代糖尿病学第一版35.,2型糖尿病致病机制胰岛素分泌缺陷,胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态,1997BackwellScienceLtd.,胰岛素分泌波动小而不规则缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低两餐间不能恢复到基础状态胰岛素原分泌在早期增加晚期胰岛素的分泌缺乏,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素抵抗靶组织对循环胰岛素反应的降低,朱禧星.现代糖尿病学第一版35.,2型糖尿病的自然病程,糖尿病病程（年）,2000国际糖尿病中心.版权所有,胰岛素抵抗,胰岛素水平,空腹血糖,细胞衰竭,餐后血糖,可能发展成糖尿病,血糖(mg/dL),胰岛功能（%）,(11.1mmol/L),(7.0mmol/L),胰岛素相对不足,50,100,150,200,250,300,350,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,发病,LeslieRDG等，糖尿病发病的分子机制1997；131156,胰岛素敏感性,胰岛素分泌,大血管病变,30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%,2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢,2型糖尿病的发病机制胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病的发病机制中谁主沉浮？,?,细胞功能衰退2型糖尿病发生和进展的主驱动力,BagustA,BealeS.QJM2003;96:2818.,细胞释放胰岛素的机制,G,G,G,G,GLUT-2,G,G,代谢,ATP,ATP-K+通道,通道关闭，K流出减少,膜去极化,Ca通道,通道激活,Ca2+内流,激活Ca-Ca调蛋白依赖的蛋白激酶,insulin,insulin,insulin,insulin,insulin,胰岛素释放,GCK,-细胞,新的治疗药物层出不穷,胰岛素分泌,磺脲类/氯茴苯酸类,碳水化合物分解/吸收,-糖苷酶抑制剂,胰岛素抵抗,噻唑烷二酮,1KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl.1):S32S40.2NattrassM13:309329.,2型糖尿病的口服降糖药,常见的口服降糖药,Don11December2006,总体而言，降低血糖对细胞具有保护作用，可改善胰岛素的分泌功能不同类型药物对细胞要求和保护促泌剂（磺脲类、格列奈类）：增加分泌增敏剂（双胍类、噻唑烷二酮类）：作为奏效的前提可减轻-糖苷酶抑制剂：可减轻胰岛素：可保护,不同类型药物对2型糖尿病患者细胞分泌胰岛素的要求和保护,口服药的选择原则,疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）,胰岛素促泌剂,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,葡萄糖转运子(Glut2),G,K+通道,K+,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,相关产品资料,胰岛素促泌剂磺脲类、瑞格列奈、那格列奈,格列本脲,氯茴苯酸,瑞格列奈,D-苯丙氨酸,甲苯磺丁脲,格列吡嗪,格列美脲,H2N,HO,O,HN,O,S,O,O,O,O,OH,OH,O,O,HN,HN,HN,HN,O,CI,N,O,磺脲类分类,第一代磺脲类甲磺丁脲Tolbutamide，D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide，优降糖)格列齐特(Gliclazide，达美康)格列吡嗪(Glipizide，美吡哒、优达灵、瑞易宁)格列喹酮(Gliquidone，糖适平)格列波脲(Glibornuride，克糖利)第三代磺脲类格列美脲(Glimepirde，亚莫利),刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖,临床常用的磺脲类口服降糖药,药物半期(h)峰值(h)作用时间(h)日剂量(mg)相对强度优降糖（格列苯脲）24420242.520150美吡哒（格列吡嗪）151212142.530100达美康（格列齐特）6153610154032015糖适平（格列喹酮）1.52346151201克糖利（格列波脲）1.52381212.570.540亚莫利（格列美脲）9352418180,去极化,KATP,+,65kDa(格列美脲),ATP结合位点,Kir6.2,SUR1,140kDa(传统磺脲类),不同的与磺脲类受体的结合位点,格列美脲促进胰岛素的分泌,与其他磺脲类药物不同，格列美脲与胰岛细胞磺脲类受体的65kDa亚单位结合,KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90,格列美脲的作用机制,99%,游离格列美脲1%,游离格列美脲1%,与细胞膜之SU受体结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖结合快，解离快,拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性,经肝脏代谢后,由粪便(35%)和肾脏(58%)双通道排泄半衰期长,Dataonfile,MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77,格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快8-9倍,格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快2.5-3倍,结合的3H磺脲类(%),结合的3H磺脲类(最大%),3H磺脲类与-细胞的解离动力学,与受体快速结合、迅速解离,快速起效、减少低血糖,3H磺脲类与-细胞的结合动力学,生理性促胰岛素分泌,格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平,DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41,有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究249例饮食不佳的2型糖尿病（FBG151-300mg/dL）患者随机接受格列美脲（123例）或安慰剂（126例）治疗22周,餐后2小时血糖,空腹血糖,格列美脲1-8mgqd,安慰剂,A1C,0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2,N=106P0.001,N=108P0.001,N=117P0.001,N=99,N=118,N=101,0-20-40-60-80-100,A1C(%),血糖(mg/dL),格列美脲全面改善血糖水平,SchadeDS,etal.JClinPharm1998;38:636-41,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（吡格列酮和罗格列酮）,PPAR,RXR,PPAR激活剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增强对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放,ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11S19.,噻唑烷二酮类,相关产品资料,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,双糖酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,寡糖,拜唐苹,小肠细胞,降糖机制：竞争性抑制-糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低,-糖苷酶抑制剂,副作用：主要为胃肠道作用排气,相关产品资料,双胍类,降糖机制：胰岛素敏感性增加；肝糖输出降低,副作用：乳酸酸中毒；消化道副反应,相关产品资料,生理性的胰岛素分泌,朱禧星.现代糖尿病学第一版PolonskyKSetal,NEnglJMed1996,胰岛素(mU/L),10,20,30,40,50,60,70,0,时间,正常游离胰岛素(平均),进餐,进餐,进餐,不同胰岛素的药效动力学,时间（小时）,特慢效胰岛素锌悬液,4.03.02.01.00,24201612840,04812162024,mg/kg/min,mmol/kg/min,NPH,胰岛素皮下注射,LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.,1型糖尿病n20,甘精胰岛素,胰岛素泵持续皮下输注,各种胰岛素的作用时间,时间（小时）,相对胰岛素作用,正规胰岛素，6-10h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素）,10-20h,门冬、赖脯、赖谷胰岛素（短效速效），4-6h,甘精胰岛素,24h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20h,降糖药的选择:有效性,1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281303.2LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm2001;30:909933.3MatthaeiS,etal.EndocrineReviews2000;21:585618.4RaptisSA109(Suppl.2):S265S287.,降糖药的选用：安全性与耐受性,1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281303.2UKPDS.Lancet1998;352:837853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:29412948.,=单一治疗中不常见,=治疗相关的不良事件,安全性和耐受性,体重增加1,2,胃肠道副作用1,乳酸性酸中毒1,水肿3,降糖药,-糖苷酶抑制剂,胰岛素,胰岛素促泌剂,双胍类,噻唑烷二酮,早期强化治疗有利于糖尿病“逆转”,胰岛素治疗的利与弊,胰岛素治疗的益处：降低空腹及餐后高血糖减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）改善外周组织的胰岛素敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂质代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化胰岛素治疗的主要副作用：体重增加低血糖,糖尿病的控制目标,中国糖尿病防治指南,血糖控制目标,ADAA1C7%,但对于条件允许的个体，建议在没有明显低血糖的情况下，尽可能使A1C接近正常水平(6%)EASD27Suppl1:S15-34.IDF.GlobalguidelineforType2diabetes.2005.EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed.1999;16:716-30.DiabetesCare2006,29(8):1963-72,2型糖尿病的优化血糖控制,全面安全达标：空腹-餐后-空腹餐后-24h血糖谱糖化蛋白量：HbA1C7%；质：血糖波动最小血脂、血压、体重、精神心理、生活质量细胞保护：不加速细胞衰竭（基本要求）减轻细胞负担：休息（胰岛素增敏）促进细胞修复（GLP-1）降糖外益处：血管保护（调脂、抗炎、抗氧化）,2型糖尿病单药治疗的局限性,单药不是万能作用环节单一降糖力度不足大剂量不良反应风险增加继发性失效率磺酰脲类每年约10%二甲双胍每年约10%,优化血糖控制的策略：联合治疗,胰岛素,磺脲类、格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮,-糖苷酶抑制剂,UKPDS33:Lancet1998;352,837-853DeFronzoRA.Diabetes.37:667,1988.SaltielJ.Diabetes.45:16