噻托溴铵-仙琚彼多益PPT课件

-,1,内容纲要,1,抗胆碱能药的作用机制,2,噻托溴铵临床应用研究,3,4,-,2,COPD的危害不容忽视,COPD是当前全球第3位死亡原因（仅次于肿瘤及脑血管疾病）；国内有5000万患者，每年由于COPD造成的死亡达100万人，致残人数达500万1000万,-,3,COPD患病率,中国是肝炎大国,乙肝患者3000万,发病率在逐年下降COPD患者1亿人,发病率8.2%,且在不断升高,-,4,COPD定义,慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可预防和可治疗的疾病，其特点是气流受限，不完全可逆。气流受限呈进行性发展的，与肺部对有害颗粒所产生的异常的炎症性反应有关。尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严重的全身性后果。,CelliBR,etal.EurRespirJ.2004;23(6):932-946;GOLDSatatementAJRCCM2007.,-,5,BarnesPJ(1999;2000),COPD发病机制包括气道炎症和迷走神经通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损（肺气肿）,气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）,细胞因子(IL-8),CD8+淋巴细胞,蛋白酶,有害物质,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩气道痉挛,气道炎症通路,-,6,气流受限和气体陷闭,气体交换异常,粘液高分泌,肺动脉高压,COPD的病理生理变化,GOLD2009,-,7,咳嗽、咳痰喘息或气急憋闷、气短/呼吸困难,咳、痰、喘、憋,体重下降食欲减退精神抑郁/焦虑,肺部表现,肺外表现,COPD的临床症状,-,8,可逆因素中央和外周气道平滑肌的收缩支气管内炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物运动时肺动态充气过度,不可逆因素气道纤维化性狭窄肺泡破坏使弹性回缩力减弱肺泡支撑破坏使小气道关闭,COPD治疗主要针对可逆因素,姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版,-,9,气道收缩气体陷闭、过度充气,COPD临床病程气体陷闭是核心,呼吸困难,活动减退,健康相关生活质量变差,生理机能失调,COPD,致残,疾病进展,死亡,运动能力降低,急性加重,呼吸困难好转,活动增加,健康相关生活质量变差,纠正生理机能失调,运动能力改善,减少急性加重,扩张气道缓解气体陷闭,扩张气道缓解气体陷闭改善预后是COPD治疗的核心,-,10,胆碱能性气道收缩是引起COPD气流受限、气体陷闭肺过度充气的主要可逆机制,-,11,COPD疾病回顾,1,抗胆碱能药的作用机制,2,噻托溴铵临床应用研究,3,4,内容纲要,-,12,抗胆碱能药是在M受体部位与Ach竞争,使Ach不能与M受体结合，不能引起气道平滑肌收缩与粘液分泌增加。,抗胆碱能药是M受体阻断药,-,13,13,气道内胆碱受体亚型,副交感神经结,节后胆碱能神经,气道平滑肌,神经肌肉接头,节前胆碱能神经,加速神经纤维传导,抑制乙酰胆碱释放,引起平滑肌收缩和粘液分泌,理想的抗胆碱能药是：选择性拮抗M1和M3受体而不影响M2受体,-,14,噻托溴铵对M1、M3选择性更强,异丙托溴铵0.110.0350.26噻托溴铵14.603.60034.70,中国仓鼠卵细胞上毒蕈碱受体,解离半衰期(小时)M1M2M3,DisseBetal.LifeSci(1999),-,15,用于治疗COPD的抗胆碱能药物,-,16,噻托溴铵：新一代抗胆碱能药,选择性更高选择性作用于支气管平滑肌上M3/M1受体,作用更持久支气管扩张时间长达24小时,噻托溴铵从受体选择性、作用时间、安全性有效性等方面全面替代异丙托溴铵,-,17,噻托溴铵除支扩作用还具有的独特药理作用：,具有抗炎作用，噻托溴铵可以拮抗乙酰胆碱诱导的炎症反应；具有抗气道重塑作用，噻托溴铵抗纤维细胞增生等作用保护气道重塑；噻托溴铵对金属蛋白酶有抑制作用；噻托溴铵抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖；噻托溴铵可降低痰、血与尿液中的锁链素；,-,18,COPD疾病回顾,1,抗胆碱能药的作用机制,2,噻托溴铵临床应用研究,3,4,内容纲要,-,19,COPD治疗的目标,缓解症状提高运动耐力预防和治疗急性加重预防疾病进展改善健康状况预防和治疗合并症降低死亡率预防或减少药物治疗的不良反应,Ref：GOLDWorkshopReport(2009),-,20,为期1年噻托溴铵持续改善FEV1,-60,-5,30,60,120,180,Day1,Day8,Day92,Day344,Placebo(n=328),Tiotropium(n=518),FEV1(L),CasaburiRetal.EurRespirJ(2002),FEV1：一秒用力呼气容积(Forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1),-,21,*P0.01,*P0.001与安慰剂相比,-800,-600,-400,-200,0,200,400,600,FVC用力肺活量,IC深吸气量,FRC功能残气量,第28天时的差异(TP)(mL),给药前,FEV11秒用力活量,*,*,*,*,噻托溴铵与安慰剂相比显著改善肺容量,气流,容量,CelliB，Chest2003;124;1743-1748,-,22,-,23,COPDexacerbationperpatient-year,长期治疗减少COPD急性加重次数,1年安慰剂对照,1年异丙托溴铵对照,6个月沙美特罗、安慰剂对照,Trial,CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)；VinckenWetal.EurRespirJ(2002)；BrusascoVetal.Thorax(2003),-,24,噻托溴铵提高生活质量,*p0.05*p0.001,*,*,*,*,*,基线,改善,T-P3.68,安慰剂(n=324),噻托溴铵(n=516),测试日,CasaburiRetal.EurRespirJ2002,1年的SGRQ总评分(vs安慰剂),-,25,噻托溴铵粉吸入剂治疗COPD的临床研究,研究目的：采用多中心、随机双盲、安慰剂平行对照试验。（国产噻托溴铵粉吸入剂）治疗COPD的临床疗效和安全性研究时间:2003年8月至2005年3月,-,26,研究方法,多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究受试者数：最终入组205例。其中噻托溴铵粉吸入剂（试验组）组103例，对照组（安慰剂组）102例。,-,27,研究方法,研究方法：试验分2个阶段第1阶段为第1周的洗脱期，第2阶段为12周的治疗期。对照组：受试患者应用安慰剂，根据病情需要可酌情应用平喘药。试验组：第2周至第13周给予噻托溴铵粉吸入剂用药，每次一粒胶囊放入特殊装置刺破后吸入，连续吸两次，每日一粒胶囊18微克。,-,28,显著改善FEV1,两组患者用药12周后肺功能上升率的比较,噻托溴铵组,安慰剂组,19.18%,FEV1(ml),-,29,噻托溴铵粉吸入剂显著改善肺功能,噻托溴铵组受试病人治疗6周后FEV1、FVC和FEV1/FVC（%）上升值均显著高于对照组（P0.05）治疗12周后噻托溴铵组病人FEV1上升218.93ml，FVC值上升204.75ml，FEV1/FVC（%）上升4.07%，而对照组基本没有什么变化两组比较噻托溴铵组显著高于对照组（P0.01）PP分析两组治疗12周后结果与ITT一致（P0.01）,-,30,噻托溴铵粉吸入剂显著改善呼吸困难,两组病人用药12周后症状累计减少率比较,-,31,噻托溴铵显著改善临床症状提高运动耐量,两组病人用药12周后临控率、有效率比较,用药12周后临床症状总记分的下降率噻托溴铵组为48.48%，对照组只有13.59%(ITT分析),-,32,噻托溴铵减少COPD急性加重的发生,-,33,良好耐受性、安全性高,安全性结果：不良反应噻托溴铵（仙琚彼多益）组发生率为7.77%安慰剂组发生率12.75%表现为口干、咽喉不适等。所有不良事件的严重程度较轻，且都不影响继续用药而自行消失实验室检查和心电图结果在噻托溴铵组和对照组之间无差别,-,34,多项临床研究一致证实噻托溴铵可长效抑制M3受体，成为每天仅需一次用药的吸入型抗胆碱能药；噻托溴铵可有效缓解COPD患者肺内气体陷闭(AirTrapping)，减轻肺内过度充气；噻托溴铵是COPD一线治疗用药，可有效缓解呼吸困难、提高患者运动耐量，并显著改善COPD患者生活质量。,-,35,COPD疾病回顾,1,抗胆碱能药的作用机制,2,噻托溴铵临