糖尿病与脑血管疾病

糖尿病与心血管病变,复旦大学华山医院内分泌糖尿病研究所糖尿病防治研究中心朱禧星,T2-DM命名和定义的发展,DiabetesMellitus:集中于糖代谢Diabesity:多数伴有肥胖DiabetesMellipidtus:发展为糖、脂病,T2-DM是代谢综合征的主要成员（WHO）T2-DMCHD等同病（ATP-）,Storyof,TITANICNDDG,DiabetesinAmerica.2nded.NIH,1995;Harris,D.Care1998;Haffner,NEJM1998;Bonora,Diabetologia2000;Schugrin,D.Care2001,T2-DM中动脉硬化负担的程度,DM患CV病2-4倍于非DM者估计在T2-DM中死亡原因的75%为CV病;在美国,用于DM的医保费用,每年约9000亿美元总费用中的75%用于CV病kannel,Ahu,1990;ZIEGLLER,DaibMetabRev1994;NDOG,DiabetesinAmerica,2nded.NIH,1995;Harris,D.Care1998;Lowell,Diabetologla,2000,DeathFromCHDinType2DiabeticPatientsWithorWithoutPreviousMyocardialInfarction,Survival(%)100806040noDiabetesandnoPreviousMI(n=1304)DiabetesandnoPreviousMI(n=890)noDiabetesandPreviousMI(n=69)20DiabetesandPreviousMI(n=169)0012345678HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998;339;229-234.,DECODE研究,(DiabetesEpidemiology:CollaborativeanalysisofDiagnosiscriteriainEurope)欧洲13个中心25,364人-1,275人有糖尿病史共跟踪10年(平均7.3年)包括13个有关男性的研究(132,785人年)和6个有关女性的研究(48,900人年)DECODEStudyGroup.Lancet1999;354;617-621,Decode研究的结果,餐后2小时血糖比空腹血糖更有力的预测死亡;2hbloodglucoseismorepowerfulatpredictingprematuredeathfromallcausesthanfastingbloodglucoselevels无论空腹血糖水平怎样,餐后血糖水平的提高都会增加死亡的危险;Foranyleveloffastingglucose,theriskofprematuredeathincreasedwithincreasing2-hglucoseSource:DECOOEStudyGroup.BrJMed1994:317:371-375,餐后血浆葡萄糖水平与死亡的危险,(mmol/L)DECODE研究小组(Lance1999,35.617-21),DECODE:结论,餐后2小时血糖(2H-PG)是糖尿病死亡的独立危险因素.DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617-621,HbA1cAsaPredictorofCoronaryArteryDiseaseinT2DM,P0.01vslowesttertilep0.05vslowestterileCHDMorAIICHDEvents252015Incidencein3.5years10(%)56%6%-7.9%7.9%6%6%-7.9%7.9%HbA1cTertileHbA1cTertileKuuslstoJ.atalDiabetes.1994:43:960-967,血浆葡萄糖时相与动脉硬化关系,比较FPG,OGTT服糖后PG(30m60m90m120m)PGS(高峰),OGTT时糖面积和HbA1c与颈动脉IMT之间关系;PG和PGS与IMT关系较FPG和HbA1c更相关PGS中以120m最相关,30m无相关Diabcare2000;23:1830,餐后血浆葡萄糖(PPG),许多因素可影响PPG曲线,如CHO吸收,胰岛素和胰升血糖素分泌状态等;进餐开始10分钟后,血糖开始,吸收持续5-6小时PGS(高峰)的时间和大小取决与进餐计时,进餐量及其成份;DM的餐后血糖高峰在2小时,在GDM则为1-h.Diabcare2001;24:775,FPG和2h-PG均需重视(一),一.19851998因1985WHODM诊断标准中FPG和2h-PG并不相当,渐发现筛查和早期诊断有遗漏,控制达标不佳渐渐重视和强调2h-PG水平.二.FPG代表基础水平，2h-PG反映负荷后水平，有不同的临床意义,FPG和2h-PG均需重现(二),三.1998年ADA/WHODM诊断标FPG为126mg/dl,FPG和2h-PG相当性较好,IGT心血管危险性与DM相似,需加强随访IDF-WPRT2-DM诊疗指南,要求FPG和2h-PG以及HbA1C都须达标,大动脉,內膜:內皮细胞,內皮下间隙,內弹力层中膜:平滑肌细胞(SMC),细胞外基质(ECM),外弹力层等外膜:也可有SMC,胶元,弹性蛋白,血管滋养血管等,DM血管病变的病理生理基础,内皮细胞生理功能紊乱血管平滑肌细胞功能紊乱泡沫细胞和脂条、斑块形成代谢综合征：高糖，高血压，血脂紊乱etc.ROS(高糖引出)，氧化应激血小板功能紊乱及凝血功能异常炎症反应和粘附分子参与抽烟:尼古丁HbCO缺氧內皮损伤,內皮功能障碍和病变,內皮细胞（EC）在生理或病理时可分泌ACE，因子，tPA,PAI-1，NO，PGI2，TXA2,ET,LPL等DM时，因子、PAI-1、ET和ACE,NO，促进血凝，內皮损伤，进而促进炎症反应炎症细胞因子如TNF-和MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)等在多种因素联合作用下，使mono移行至內皮下层并分化成巨噬细胞，吞噬氧化或/和糖化LDL-C成为foamcell，并可分泌基质金属蛋白酶，降解斑块帽基质，泡沫细胞在VCAM和WBC的参与下，粘附于內膜，逐渐形成斑块,斑块,不稳定型斑块：含大量炎症细胞和脂质，纤维帽较薄，易破，稳定型斑块：纤维帽较厚，炎症细胞和脂质较少。,NO的生理功能,抑制血小板的激活血管扩张抑制管壁炎性反应抑制平滑肌细胞的增殖、移行,内皮素-1的生理功能,肾脏钠、水潴留增加血管张力刺激肾素-血管紧张素系统血管平滑肌增生,平滑肌细胞,病理时（如DM），SMC在PDGF（血小板源生长因子）和TNF-，IL-1，TGF-等细胞因子的作用下移行至內膜并增生SMC可合成ECM，如胶质，葡糖氨基多糖，使血管基质增生,炎症反应与动脉硬化和T2-DM形成有关炎症反应与免疫相关,TypeofImmuneSystems,Innateimmunesyst(IIS)inflammationspeciallyrelated-1stlinedefenseagntnoxiousstimuli*anancientinheriteddefensesystemusinggermline-encodedproteintorecognizepathogenandtriggerelimination;takes1-2days,TypesofImmuneSystem(contd),Adaptive(acquired)immunesystem(AIS)*onlyinvertebrates,*moresophisticatedimmuneresponsemediatedbyBtakesseveraldaysormore,InnateImmuneSystem,Phagocyticcells:monocytes344:1-12;AmJPhyEndMet03;285:E527-33）,ADN系由脂肪细胞分泌的cytokine,具有促胰岛素敏感性、抗炎作用从而有抗动脉硬化作用,血ADN水平在T2DM和冠心病，均有预测意义，且与血CRP呈负相关,Adiponectin(contd)（BBResCom04;314:415-9）,在脂细胞中ADN与TNF-或IL-6相互抑制其表达；ADN增加肌肉对FFA的氧化，肥者血ADN较瘦者低53%，减肥后ADN51%,ADN可抑制resistin介导的粘附分子VCAM-1、ICAM-1的表达，减少对內皮细胞的不良影响,C反应蛋白（CRP）,由肝脏合成的炎症急性反应蛋白血CRP可预测冠心病、心梗，与脂联素呈负相关血CRP可预测T2-DM发生,CardiovascularHealthStudyDiabetes2001;50:2384-89,4481non-dmsubjects,65y,followed3-4ybaselineCRP,WBC,platelet,albumin,fibrinogenandFactormeasuredafteradjustmentforsubclinicalCVD,BMIandotherinflammation,elevatedCRP(75%percentile,2.86mg/l)gpVSlower(25%percentile,0.82mg/l)gp2.03:1baselineCRPlevelpredictedincidentDM,WestScotlandCoronaryPreventionStudy(WOSCOPS)Diabetes2002;51:1596-00,5245middleagedmen,baselineCRPmeasured,followed5ys,127transitedfromNGTDMCRPstillaDMpredictorindepententofbaselineBMI,BGcontrolsmatchedatbaselineforage,BMI&genderbaselineCRP,IL-6,sE-selectin,sICAM-1,sVCAM-1&adiponectinmeasured,RiskofT2-DMandAdiponcetin(contd),CRPadipocectin()lycorrelatedwithCRP,sE-seletin(p0.05).OnlyadiponectinsignifdifferentinDMthanincontrol(p0.003)adiponectin-protectivefordevelopofDM(HRR0.61,p0.01),remainedsignificafteradjustmentforothermakerslowadiponectinpredictedT2-DMdevelop,Summary,Inflammationisk