抗生素及抗菌药临床应用进展PPT课件

.,1,第一部分相关概念,.,2,一.抗生素与抗菌药,抗生素由微生物合成能产生抑制或杀灭其它微生物的化学物质称为抗生素.(antibiotics)。抗菌药完全由人工合成的抗菌药物称为抗菌药.(antibacterialdrug)。此外，以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造后获得的新化合物，称为半合成抗生素,.,3,抗生素、半合成抗生素、人工合成抗菌药物举例：,.,4,二血药浓度-时间下面积（AUC）,AUC是反映吸收药量大小的参数，单位是浓度*时间。AUC越大表明吸收量越大，反之则吸收药量越小。,.,5,图：是非静脉单次给药后典型的一室模型药-时曲线,时间,药物浓度,MIC,有三个重要参数：达峰时间Tmax峰值Cmax药时曲线下面积AUC,Cmax,Tmax,AUC,.,6,三生物利用度(bioavailability),反映所给药物进入病人体循环的药物比例。生物利用度描述口服药物由胃肠道吸收，及经肝脏而达到体循环血液中药量占口服剂量的百分率。生物利用度是以血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）来比较的。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。,.,7,与静脉给药途径相比较而求的药物生物利用度，称为绝对生物利用度。用公式表示为：绝对生物利用度F=AUC口服/AUC静脉注射将被试的制剂与一标准制剂相比较而得的比值称为相对生物利用度。用公式表示为：相对生物利用度F相对=AUC被试/AUC标准影响生物利用度的因素主要有两方面：（1）制剂本身的质量；（2）给药方法是否合理。,.,8,几种口服头孢菌素药代动力学参数表,.,9,四半衰期（血浆半衰期）,指血药浓度降低一半所需时间,从表可见，经过6个半衰期后，体内98.4%的药物被消除。经过10个半衰期后，体内药物实际上完全被消除。了解药物的半衰期对于指导临床合理用药具有重要意义。,.,10,五最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentrationMIC）,MIC是指使无菌生长所含最低抗菌药浓度。MIC90是指90%的细菌生长繁殖受到抑制的最低药物浓度。抗菌药物的治疗作用取决于其在体内病灶部位能否达到有效浓度和接触时间。大部分组织，体液内药物浓度低于血液浓度。因此要使感染组织，体液中达到有效水平，至少血液浓度要达到所用药物对该病原菌MIC的2-10倍以上。同时还与接触时间有关。如虽达到有效浓度，但在细菌被杀灭或抑制之前抗生素就代谢而消失，亦不会发生效果。,.,11,六抗生素后效应(Post-AntibioticEffectPAE),在体外，PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，再移去抗生素，细菌的生长在一定时间内仍受到抑制；在体内是指当抗生素浓度下降到MIC以下时，细菌的生长仍受到抑制的现象。通常认为-内酰胺类对G+菌PAE为26小时，对G-很短或无；而作用于蛋白质和核酸合成的抗生素如氨基甙类、大环内酯类、四环素族等对G+和G-均产生明显的PAE。PAE的长短也与药物浓度相关，抗菌作用强或高浓度抗生素产生较长时间的后抑制作用。,.,12,因而引出了最佳给药间隔时间的概念。最佳给药间隔时间代III代2对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定性：代代III代3对阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定4对绿脓杆菌与厌氧菌无效5有不同程度的肾毒性其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。优点：（1）对G-均抗菌活性相对最高；（2）等克分子浓度时血清浓度最高；（3）半衰期最长，约2小时，每日两次应用即可。（其他药物约1/2小时）；（4）剂量相对应用较少。缺点：肾毒性相对较高，但较头孢II号为低。,.,39,第二代头孢菌素,第二代头孢菌素主要有：头孢呋肟cefuroxime西力欣、新菌灵头孢替安cefotiamPansporln凡斯博林头孢孟多cefamandole头孢西丁cefoxitin头孢尼西cefonicid头孢替坦cefotetan头孢美唑cefmetazole头孢克洛cefaclor,.,40,代特点：1提高了对阴性杆菌-内酰胺酶的稳定性2抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代3对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代头孢菌素强，但不如第一代4对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用5对绿脓杆菌，肠球菌无效6肾毒性比代头孢菌素低,.,41,头孢美唑(先锋美他醇，属二代头霉烯类)特点：（1）对各种细菌产生的-内酰胺酶稳定（包括ESBLs），抗菌谱广；（2）对厌氧菌有一定效果；（3）对MRSA有一定作用；（4）对肠杆菌科的常见菌有良好的抗菌作用；（5）具有较好的药动学特点，血浓度高，组织渗透性好，半衰期较长约1.4小时。,.,42,二代口服头孢菌素常用有两种：头孢呋辛（西力欣片）和头孢克洛（希刻劳）。它们对于常见的G-菌作用强于第一代头孢菌素，对G+菌作用亦强于口服的一代头孢。其中头孢克洛的药代动力学参数优于头孢呋辛（达峰时间、峰浓度、生物利用度均好于前者）。,.,43,第三代头孢菌素,.,44,代特点：1.对G阴性杆菌的-内酰胺酶高度稳定2.有强大抗阴性杆菌作用，明显代代3.抗菌谱扩大，对绿脓与厌氧菌有不同程度作用4对+球菌抗菌作用不如代，代5体内分布广，组织通透较好,.,45,第四代头孢,第IV代头孢菌素主要包括：头孢吡肟（cefepime）头孢达罗（cefpirome）尚未上市IV代特点：1、对G+菌包括产酶金葡菌有较高活性；2、对G-杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；3、穿透细胞膜能力强；4、对-内酰胺酶相当稳定，对ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。,.,46,单环-内酰胺类,单环-内酰胺类主要有：1、氨曲南Azireonam与抗G+球菌药联用，或与氨基甙类联用（对绿脓杆菌）均产生协同作用2、卡芦莫南Carumonam对肠杆菌，沙雷氏菌，作用较强3、奥西莫南Oxlmonam抗菌活性较青霉素，头孢菌素强10-100倍特点：1、对G-杆菌有较强杀菌作用2、对厌氧菌无效3、对-内酰胺酶稳定4、可与其他-内酰胺抗生素联用5、毒性低，目前有取代氨基甙类抗生素趋势6、有良好的药代动力学,.,47,碳青霉烯类,.,48,特点1、易进入细菌外膜，具有特殊通道，对敏感菌不存在外膜屏障。2、具有极强的PBPs亲合力和极强的-内酰胺酶稳定性。3、广谱高效快速杀菌。4、明显的抗生素后效应（PAE）。5、与-内酰胺类无交叉耐药性。,.,49,-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂,羟氨苄青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨苄青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn优立新替卡西林+棒酸timentin特美汀头孢哌酮（先锋必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦邦达、特治星、他唑仙,.,50,氨基甙类抗生素,抗菌作用机制抑制细菌蛋白质合成，作用于蛋白质合成的多个重要环节。,.,51,氨基甙类共同特点：1、以抗G-菌和金葡菌为特点的静止期杀菌剂，链球菌对该类抗生素不敏感。2、口服基本不吸收，碱性环境中作用最好，缺氧情况下难发挥效果。3、被细菌产生之各种钝化酶灭活，其中以丁胺卡那稳定性最好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）4、不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。,.,52,乙基西梭霉素Netilmicin（力克菌星）药理特性均同庆大霉素，但对耳肾毒性低于庆大。对绿脓不如妥布、沙雷氏菌不如庆大、厌氧菌无效，但副作用较小。一组254例报告：肾毒性0%，妥布为15%，耳毒性分别为3%、10%。耐药菌株如对庆大耐药者不如丁胺、与苯唑青联用对金葡，与青G联合对肠球菌，与羧苄联合对绿脓均有协同作用。丁胺卡那amikacin对G-杆菌和G+杆菌均有较强抗菌活性，与卡那霉素相似，突出优点是对许多G-杆菌和绿脓杆菌产生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶稳定，仅为其中一种酶纯化，因而对庆大等耐药者用药仍敏感；其次它的血峰浓度较高；第三，耳肾毒性均较低。,.,53,大环内酯类,抗菌作用机制：抑制细菌蛋白质合成大环内酯类抗生素分类：目前临床应用的大环内酯类按其化学结构可分为以下三类,.,54,特点：1、属窄谱抗生素；2、本属内存在不完全交叉耐药性；3、碱性环境内作用强；4、组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部分品种具有很强的细胞内穿透作用；5、多由胆汁排泄；6、毒性低，胃肠道反应，静脉炎。,.,55,大环内酯类药物动力学参数比较,.,56,几种大环内酯类药物对常见致病菌MIC比较,.,57,其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性：阿奇霉素对下列病原菌具有体外抗菌活性G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性传播疾病的病原菌其他肠道病原菌细胞内微生物,.,58,糖肽类,抗菌作用机制作用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，从而抑制细胞壁的蛋白质合成；同时对胞浆中RNA的合成也具有抑制作用。特点：1对所有革兰氏阳性球菌和杆菌均有效；2对肠球菌有抑制作用；3对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素之一4对革兰氏阴性杆菌无效；5.有耳肾毒性。,.,59,万古霉素,万古霉素是治疗耐青霉素和耐头孢菌素革兰氏阳性菌（包括MRSA和MRSE）引起的各种严重感染的首选药物；亦可用于治疗严重的葡萄球菌感染和草绿色链球菌或肠球菌引起的心内膜炎。目前临床上此类药物主要有万古霉素（商品名：稳可信），和去甲万古霉素，后者为国产产品。,.,60,替考拉宁,替考拉宁（壁霉素）的分子结构、抗菌特点均与万古霉素相似，作用限于G(+)细菌,对多数金葡菌(MSSA,MRSA)和链球菌属(包括肺炎球菌)和肠球菌(VS,VR)的体外抗菌作用与万古相仿或略优,约1/3溶血葡萄球菌耐药。凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁的敏感性范围比对万古霉素的敏感性范围大，在副作用方面，常用剂量时耳肾毒性较万古霉素低，不需常规监测血浓度，红人综合症少见。目前临床上使用的替考拉宁商品名为他格适。,.,61,氟喹诺酮类,抗菌作用机制：抑制细菌的DNA螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。特点：1、菌谱广，尤其G-杆菌，包括许多耐药菌；2、某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支杆菌、衣原体等）也有良好作用；3、细菌突变耐药发生率低，无质粒介导耐药性。4、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度。5、口服吸收好，半衰期长，应用方便。6、常用的几种，同时具有抗结核菌作用。,.,62,氟喹诺酮类主要有：氟啶酸依诺沙星enoxacin氟哌酸诺氟沙星norfloxacin氟嗪酸氧氟沙星ofloxacin左氟沙星levofloxacin环丙氟哌酸环丙沙星ciprofloxacin甲氟哌酸培氟沙星pefloxacin妥氟啶酸妥舒沙星toxufloxacin氨氟哌酸氨氟沙星amifloxacin氟吡酸伊洛沙星irloxacin芦氟沙星rufloxacin罗氟哌酸罗美沙星lomefloxacin多氟哌酸氟罗沙星fleroxacin特氟酸替马沙星temafloxacin司帕沙星spafoxacin,.,63,氟喹诺酮的抗分支杆菌的活性引起了人们的极大兴趣，已成为抗结核新药研究中的一个主要动向。其中环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫昔沙星等研究较多且已部分用于临床。环丙沙星、氧氟沙星对结核杆菌均具有良好的抗菌活性，它们的MIC分别是0.1252ug/ml和0.252ug/ml，均远低于各自在血清及组织中所获得的浓度，且明显低于诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星等，后者对结核分支杆菌的MIC都大于4ug/ml。左氟沙星的MIC较氧氟沙星低1倍，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍。司巴沙星对结核分支杆菌的MIC低于环丙沙星的24倍，显示更强的抗菌活性。新开发的氟喹诺酮类药物有的具有更强的抗菌活性，如Du-6859a对结核杆菌的MIC90为0.2ug/ml，低于氧氟沙星的48倍，强于司巴沙星。,.,64,应该指出的是国内外厂家正在中国市场上展开沙星大战，致使有些医疗单位盲目应用而形成“沙星热”，应正确评价其利弊，合理应用。应注意以下问题：1、血药浓度2、抗菌谱3、毒副作用4、耐药性5、药物相互作用6、对生态环境的影响,.,65,氟喹诺酮类与第三代头孢菌素比较,.,66,氟喹诺酮类的不良反应（10000余例）,.,67,抗生素临床应用中的有关问题,.,68,一、经验用药,1、判断可能的病原菌，依据有：（1）病史（2）感染部位（3）实验室检查2、参考用药史，从而评估可能的耐药情况；3、采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，G+菌感染应包括对MRSA有效的抗生素，G-菌感染，应包括对ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、剂量要足够，用药间隔应合理；5、一旦获得细菌学诊断后即改用针对性更强的抗生素。,.,69,譬如：G+球菌：第一代青霉素，第一代头孢菌素，大环内酯类，万古霉素。疑有MRSA感染，须选用万古霉素。G-杆菌:氨基甙类，第二、三代青霉素或头孢菌素，喹喏酮类，碳青霉烯类。疑有ESBLs感染时，须选用-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，或者碳青霉烯类。,.,70,二、绿脓杆菌感染的抗菌药物的选择,为假单胞菌属，条件致病菌，广泛存在于自然界，近年来对人致病作用明显增强，寄生于皮肤，呼吸道、肠道、尿道，具有天然和后天获得性耐药性，治疗棘手致病主要为外毒素A、内毒素、致死毒系、肠毒素、溶血素和胞外酶等，并与宿主免疫状态有关。常发生于：（1）老年体弱、免疫缺陷等慢性疾病；（2）长期应用抗生素，免疫抑制剂、化、放疗时；（3）气管切开，内窥镜，各种插管，引流管等。,.,71,考虑选用药物：1、青霉素族羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等。2、头孢菌素族代头孢：如凯复啶、先锋必、舒普深等。3、不典型-内酰胺类（单环类），如君刻单；4、碳青霉烯类：如泰能、美平等。5、氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等。6、氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等。7、外部应用：磺胺灭脓，磺胺嘧啶银盐。8、生物制剂：抗绿脓血浆、特异性抗绿脓转移因子。,.,72,三、产生ESBLs细菌感染的抗菌药物选用,1、即使个别三代头孢抗菌素体外药敏试验结果敏感、但体内效果不佳，不宜使用。2、四代头孢菌素比三代头孢菌素活性更强，但四代头孢菌素仍未解决ESBLs的问题。因此使用不安全。3、由于携带ESBLs的质粒上可同时对氨基糖甙类和喹诺酮类等多种药物的耐药基因，故可表现出对这两类药物的耐受性。4、泰能（伊米配能/西司他汀）对ESBLs敏感，可选择使用。5、建议使用含有-内酰胺酶类抑制剂的联合制剂。,.,73,四、MRSA感染时抗菌药物的选用,MRSA不但对甲氧西林耐药，同时对多种抗金葡菌的抗生素都耐药，即多重耐药。MRSA不仅造成治疗困难，而且是一种潜在的医院内感染甚至暴发流行的致病原。治疗MRSA感染时具有肯定作用的只有万古霉素类，如万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。因而它们是首选药物。体外抗菌试验有效，但抗MRSA作用尚不肯定的药物有：利福平、喹诺酮类等。碳青霉烯类体外抗MRSA有肯定的作用，但-内酰胺类抗生素是MRSA结构基因转录表达PBP2a的诱导剂，因而原则上避免使用。头霉烯类也属于-内酰胺类，也适用于上述原则。,.,74,五、最佳给药间隔时间（T大于MIC）,最佳给药间隔时间MIC),大于MIC:杀菌率接近恒定，与药物浓度无关达到MIC值后开始呈杀菌作用低于MIC:药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长,抗生素浓度,时间,MIC,TMIC=血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达,.,83,TMIC血清PK/PD与MIC(敏感性)的相关性,.,84,抗生素浓度,MIC,时间,24-hrAUC/MIC需要达到一定临界值方可取得疗效，是与感染预后相关的指标,24-hrAUC/MIC：血清PK/PD与MIC(敏感性)的关系,氟喹诺酮类阿奇霉素糖肽类酮内酯类四环素类,.,85,抗菌活性的作用模式,模式药代动力学的相关性时间-依赖性的抗菌活性TMICAUC/MIC浓度-依赖性的抗菌活性AUC/MIC或Cmax/MIC,.,86,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MICCmax/MIC,主