《围生期药理学》PPT课件

第十二章围生期药理学,第一节围生期药物代谢动力学,一、胎盘药物代谢动力学,胎盘的解剖和生理,胎盘绒毛与母体直接接触的面积约1015平方米,50年代西德生产的新药反应停用于治疗早孕反应，短短5年间西德出生5000多例海豹样畸胎。,围生期:妊娠第28周到产后一周,呼吸器官,循環器官,代謝器官,排泄器官,营养器官,内分泌器官,胎盤的生理作用,各种細胞因子産生,各种酶産生,消化器官,单纯扩散易化扩散主动转运胞饮作用,（一）胎盘的转运功能,几乎所有药物都可以通过胎盘进入胎儿血循环,影响药物在胎盘扩散的常见因素,1，分子量,分子量1000一般难于扩散,2,脂溶性,脂溶性高,容易透过胎盘,甾体类激素,脂溶性低,不容易透过胎盘,肝素,转运生理性物质、代谢产物和药物,3，极性,极性高的药物不易透过胎盘,琥珀胆碱,4，血药浓度,血药浓度在母体侧高,胎儿,血药浓度在胎儿侧高,母体,5，血浆蛋白结合率,药在母血与胎血中的血浆蛋白结合率不同,6,胎盘屏障的完整性及其表面积,妊毒，感染，缺氧等,胎盘屏障破坏,通透性增强,妊娠不同时期表面积不一样,（二）胎盘的代谢功能,足月胎盘微粒体中存在细胞色素P-450同工酶的活性,胎盘的代谢功能,肝脏,第二节妊娠期用药,第二节妊娠期药代动力学特点,药物在孕妇体内的,吸收分布代谢排泄,均有不同程度的改变。,一、妊娠期药物的吸收,妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。,早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响。,妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。,二、妊娠期药物的分布,三、药物与蛋白结合,很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高。,妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大,体外试验非结合型增加的常用药,地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。,四、妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。,妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；,妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。,五、妊娠期药物的排泄,晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快。,二，胎儿和新生儿的药代动力学,胎盘,胎儿,羊水,羊水肠道循环,药物,羊水中蛋白少游离型药物多,羊水中药物入皮肤,药物,肝脏,药物,脑,血浆蛋白结合率低,游离型高,半衰期长于母体,药物,胎粪,羊水,尿,脂溶性药物吸收下降,体表面积大，易经皮吸收,血药浓度低,游离型药物相对多,半衰期长于母体,肾小球滤过率低，经肾排泄的药物半衰期延长,第三节药物对胎儿和新生儿的不良反应,一，药物的致畸作用,世界大约有3的新生儿出生时有严重先天性畸形,我国目前共有先天性畸形患者2000多万人,每年有60万缺陷婴儿出世，近半数存活！,1%-5%与药物有关！,致畸源,孕妇,父亲,饮酒对胎儿的影响,慢性酒精成瘾妇女,胎儿先天性畸形发生率30%,中毒酒精成瘾妇女,胎儿先天性畸形发生率50%,孕妇摄取酒精量28g/天,自发性流产率为非饮酒者的2-4倍,低体重儿,胎儿酒精综合症,小头，智力减退，唇裂，腭裂,(二）药物对胎儿危险度的分类,美国FDA于1979年制定,A类：动物实验和临床观察对胎儿无损害,B类：动物实验和临床（-）或动物实验（-），临床验证资料（-）青霉素钠等。,C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，临床验证资料（-）如阿司匹林、利福平,D类：临床有一定资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替之药物，其效益明显超过其危害时，再考虑应用，如抗惊厥药苯妥英钠等。,X类：证实对胎儿有危害，为妊娠期禁用的药物。,（三）药物对新生儿的不良反应,1,高胆红素血症或核黄疸,磺胺类、水杨酸类、维生素K3、吲哚美辛、西地兰,胆红素,血浆蛋白,竞争性结合,游离胆红素增多,脑细胞,核黄疸,2，高铁血红蛋白血症,磺胺类、对氨基水杨酸、非那西丁,高铁血红蛋白还原酶活性低,氧化,高铁血红蛋白血症,3，抗生素对新生儿的不良影响,氨基苷类,第八对脑神经损害,四环素类,骨骼和牙齿的损害,氯霉素,灰婴综合征,青霉素,中枢神经的刺激症状，如肌肉震颤甚至惊厥,4，抗高血压药,利血平及普萘洛尔,胎儿心动过缓,利血平,中枢抑制作用,5，解热镇痛药,乙酰水杨酸,出血倾向,抑制血小板聚集,第四节妊娠早期用药,妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。此期用药应特别慎重。,在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。,第五节分娩期用药,一、镇痛药、麻醉药的应用,阿片类，全身麻醉药,新生儿呼吸抑制,二、子宫收缩药和抑制药,麦角生物碱制剂,子宫强直性收缩,不适于催产和引产,三，防治子痫抽搐药物,硫酸镁,过量可抑制呼吸和心脏,四，分娩后子宫收缩剂,麦角新碱，催产素，前列腺素,第六节哺乳期用药,药物,母体血液,乳汁,婴儿,一，影响药物从乳汁排泄的因素,1，分子量,200的药物容易从乳汁排泄,胰岛素，肝素分子量大，不易从乳汁排泄,母体中游离型药物可从乳汁排泄