形态室讲座1.常见血液病的诊治-终定稿

常见血液病的诊治原则,山大齐鲁医院血液病科时昊2014年2月,讲授目的,1.丰富临床知识；2.拓展学术视野；3.利于形态学诊断；,血液病常见临床表现,1.发热（感染或血液病自身的发热）；2.肝、脾、淋巴结肿大；3.胸骨压痛；骨骼扣痛、胸廓挤压痛；4.皮肤黏膜黄染、出血；5.腰痛及血红蛋白尿,常见血液病,1.红细胞疾病缺铁性贫血巨幼细胞性贫血溶血性贫血；再生障碍性贫血；慢性病贫血,常见血液病,2.恶性血液病白血病：急、慢性白血病；淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征；,3.良性白血病疾病中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症良性淋巴细胞增多症：传染性单核细胞增多症；传染性淋巴细胞增多症；脾功能亢进症,常见血液病,4.出血与血栓性疾病特发性血小板减少性紫癜(ITP)弥散性血管内凝血(DIC)血栓性血小板减少性紫癜(TTP),常见血液病,5.组织细胞病恶性组织细胞病；噬血细胞综合征；,常见血液病,诊治思维流程,临床+实验室结果,diagnosis,staging,gradingandstratification,First-lineregimen,salvage,hospice,second-lineregimen,再生障碍性贫血（aplasticanemia,AA）,概念：AA是一组由于物理、化学、生物因素及不明原因等引起的骨髓造血干细胞及(或)造血微环境损伤，以致骨髓萎缩，被脂肪髓取代，以外周全血细胞减少为特征的疾病。临床常表现为贫血、出血、感染。,分类根据病因可分为先天性和获得性；获得性AA又分为：原发性和继发性原发性：病因不明，如范可尼贫血、先天性角化不良继发性：药物、化学物、放射线、病毒感染、妊娠根据病情程度可分为急性再障（AAA）或重型再障（SAA）慢性再障（CAA）或轻型再障（MAA）,AA,血细胞减少+骨髓增生低下+下列3项中2项：Ret1%,绝对值15109/L;中性粒细胞绝对值(ANC)0.5109/L；如果0.2109/L则为极重型再障(VSAA)；血小板30。M4(急性粒单核细胞白血病)骨髓中原始细胞占NEC的30以上，原幼粒细胞占3080，原幼单核细胞20。M4Eo:除M4型各持点外，Eo在NEC中5。M5(急性单核细胞白血病)骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞80。M5a:原单核细胞80;M5b:原单核细胞80;,FAB分类ANLL,M6(急性红白血病)BM中幼红细胞50%，NEC中原始细胞(型+型)30。M7(急性巨核细胞白血病)BM中原巨30;血小板抗原阳性(CD41、CD61)。,FAB分类ANLL,1.AML伴重现性细胞遗传学异常AML伴t(8;21)(q22;q22);RUNX12RUNX1T1AML伴inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22);CBFB2/MYH11APL伴t(15;17)(q22;q12);PML/RARaAML伴t(9;11)(p22;q23);MLLT3/MLLAML伴t(6;9)(p23;q34);DEK/NUP214AML伴inv(3)(q21;q26)或t(3;3)(q21;q26.2);RPN1/EVI1AML(原始巨核细胞性)伴t(1;22)(p13;q13);RBM15/MKL1AML伴NPM1突变AML伴CEBPA突变,AML的WHO分类(2008),(对于AML诊断：必须明确是否为M3),2.多系发育异常的AML既往有MDS或MDS/MPD病史的AML；既往无MDS或MD/MPD病史，但至少系50%的细胞病态造血；3.治疗相关AML和MDS烷化剂/放射线相关；拓扑异构酶II抑制剂相关;其他相关型;,AML的WHO分类(2008),4.不另作分类AMLAML（M0），微分化AML（M1），非成熟AML（M2），伴成熟急性粒单细胞白血病（M4）急性原单核细胞和单核细胞白血病（M5）急性红白血病（M6）急性巨核细胞白血病（M7）急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤,AML的WHO分类(2008),L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞为主。L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主。L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱染色深。,ALL的FAB分类,ALL的WHO分类(2008),前驱淋巴细胞肿瘤包括1.急性前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤;2.急性前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤;3.Burkitt淋巴瘤/白血病;,造血干/祖细胞CD34、HLA-DR、TdT、CD45B系ALL：CD19、CD20、CD79a、cyCD22、CD22T系ALL：CD2、CD3、CD5、CD7、TdT、TCR-,ALL免疫表型(Immuphynotype),一般治疗：AL的共同治疗抗白血病治疗诱导缓解治疗：全身化疗缓解后治疗：全身化疗；髓外白血病的防治；造血干细胞移植；,治疗,防治感染:消毒隔离；G(M)-CSF缩短粒缺期；据药敏或经验性抗生素使用；成分输血:缺什么补什么防治尿酸肾病:水化、碱化尿液、别嘌呤醇(尤其高白细胞或大剂量化疗者)；营养支持,一般治疗AL共同治疗,VDCLP方案：成人ALL标准方案缓解率约80%90%,ALL诱导缓解治疗,标准方案：DA(3+7)方案DNR：45mg/m2，d13Ara-C：100150mg/m2，d17NVT、IDA可替代DNR;国内也常用HA或HOAP;缓解率50-80%,AML诱导缓解治疗,一旦形态学疑诊为APL,立即给予ATRA；诱导缓解方案：ATRA+DAATO；CR后治疗（巩固治疗）：DA-MA-HA-ATO联合化疗交替+ATRAATO；维持治疗：6-MP100mg/d;MTX20mg/WCR率70-95%；治愈率70%以上；,APL诱导缓解治疗,慢性白血病(慢粒、慢淋),慢粒诊断要点1.慢性粒细胞白血病(CML,慢粒)临床特征：低热、乏力、盗汗、消化道症状多数患者脾高度肿大，甚至巨脾；血象特征：白细胞常大于5万，主要为中晚杆；plt增高，Bos增多；确诊依靠MICM：Ph(+)t(9；22)；bcr/abl（+）；,慢粒分期,1.慢性期临床：无症状，或乏力、盗汗；血象：WBC增高，原始20%，BM中显著的胶原纤维增生出现Ph以外的其他染色体异常，如+8，双Ph染色体，i17q等；,慢粒分期,3.急变期具有下列之一者，可诊断原始细胞或原幼(淋、单)在外周血或骨髓中20%；外周血中原+早30%；骨髓中原+早50%；有髓外浸润；,提示：若骨髓难以明确是否加速或急变，应参考上述信息。,慢粒治疗,治疗：NCCN推荐首选TKI(伊马替尼、尼罗替尼）8年生存率80%，不能根治。年轻者首选：allo-HSCT或TKI，可根治的方法。干扰素+LDAra-c；干扰素；羟基脲(HU)；,诊断要点定义：B-淋巴细胞克隆性增殖；欧美B-CLL95%以上，亚洲T-CLL占10%15.7%临床特征：老年多见，肝脾淋巴结肿大,后者为甚。血象特征：WBC常10万109/L，LC比例50%,绝对值5109/L；可见幼LC或不典型LC。BM：成熟小淋巴细胞40%；免疫分型：呈B-CLL,CD5(+)、CD19(+)、CD23(+)；遗传学：80%以上出现三体12、14q+异常【t(14;19)】外周血+BM或免疫分型中任何一项即可确诊，遗传学作为重要参考。,慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL),CLL,治疗要点：老年：苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然）中青年：含FDR联合化疗,如FC、FND、FR、FCRCOP；CHOPRTX375mg/m2,1次/W,共4次,无del(17p)CLL治疗策略(按先后顺序选择治疗方案),不能耐受嘌呤类似物（虚弱，严重合并症患者）者采用：瘤可宁(瘤可然，CLB)泼尼松；美罗华（单用）；冲击剂量皮质类固醇；,v.1.2013NCCN,无del(17p)CLL的一线治疗策略(按先后顺序选择治疗方案),v.1.2013NCCN,年龄70岁或虽较年轻但有严重合并症者a.CLBPDN;b.BR(苯达莫司汀+RTX);c.（CTX+PDNRTX）;c.阿仑单抗;d.RTX;e.FDR美罗华年龄70岁或超过70岁但无严重合并症者化学免疫治疗（优先）：FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，美罗华）;FR;PCR（喷司他叮，环磷酰胺，美罗华）;BR;,复发/难治CLL的治疗策略无del(17p),1.三年后复发：原方案。2.二年内复发，70岁:a.免疫化疗（FCR，PCR,BRTX,HDMP）b.CLBPDN;3.二年内复发，20g/L、IgM15g/L、IgD2g/L，IgE2g/L；尿中M蛋白轻链(本周蛋白)1g/L3.广泛骨质疏松和(或)溶骨病变。(X线、ECT、CT、MRI)符合1+2即可诊断；符合1+3为进展期MM,MM的诊断,1.主要标准：(1)骨髓中浆细胞30%；(2)组织活检证实有浆细胞瘤；(3)M蛋白成分：血清IgG35g/L或IgA20g/L；尿本-周氏蛋白1g/24小时。,MM的诊断,WHO诊断标准,MM的诊断,2.次要标准(1)骨髓中浆细胞增多（10%30%）(2)M成分存在（但低于主要标准）(3)排除其他原因的溶骨性病变(4)正常免疫球蛋白减少50%以上WHO诊断要求：至少1项主要标准和1项次要标准；或者至少三项次要标准其中必须包括(1)项和(2)项,WHO诊断标准,中国多发性骨髓瘤诊治指南-诊断标准,主要标准：1.组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞30%2.单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。次要标准：1.骨髓检查：浆细胞10%30%。2.单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。3.X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。4.正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L;IgA1.0g/L;IgG6.0g/L。,中国MM诊治指南-诊断标准,凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准2、3、4中之一；或第2项主要标准+次要标准1、3、4中之一；或次要标准1、2+次要标准3、4中之一。,中国多发性骨髓瘤工作组.中华内科学杂志，2008（47）.10,最低诊断标准（符合下列二项）骨髓恶性浆细胞10%或虽10%但证实为克隆性和/或活检为且血清和/或尿出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞30%和/或活检为浆细胞瘤。2.骨髓瘤相关的器官功能损害,中国MM诊治指南-诊断标准,几种浆细胞疾病诊治原则,MM的治疗,MM迄今仍不能根治治疗目的：1.控制疾病进展；2.最大化提高生活质量；3.延长生存期；,MM的治疗,常用化疗方案用法,MP方案：马法兰+强的松Mel：810mg/m2d，d1-4(1-7)，分3次餐前服；PDN：12mg/kgd，d1-4(1-7)，顿服或分次；每46周重复一次，34个疗程后评价疗效，有效者可于1年左右达平台期，总有效率40%60%CR率0.503.WBC11.0109/L4.血小板多次300109/L三、排除继发性红细胞增多：高原性、慢性肺病；四、排除相对性红细胞增多：大量脱水等；,PV治疗,1.低/中危治疗：静脉放血；阿司匹林；2.高危治疗羟基脲：维持wbc3000,Hct450109/L；2.骨髓巨核细胞增殖，多为较大的成熟巨核没有或仅有轻微的粒、红系增生，3.不符合CML、PV、PMF、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；4.JAK2V617F或其他克隆性标记阳性；或排除反应性血小板增生。,ET诊断,ET的治疗,1.骨髓抑制性药物：HU、CLB2.血小板分离术；3.干扰素，一般需持续用半年；4.难治性ET：阿那格雷0.5mg，q6h，po；一周后若不降改为1mg,q6h，po；5.阿司匹林；,慢性原发性骨髓纤维化(CIMF),慢性特发性骨髓纤维化是一种克隆性骨髓增殖性疾病。特征：骨髓高度增生，粒、巨系为主，伴髓外造血。多见于老年。临床表现：乏力、体重减轻；发热、贫血、出血；肝脾大：63%-100%脾大；40%-80%肝大,诊断1.主要标准巨核细胞增生和巨型巨核细胞增生，伴纤维化（网状纤维或胶原纤维）；若无纤维化，则需巨核改变伴粒系增生、红系减低为特征的骨髓增生度增高。排除PV、CML、MDS以及能引起巨核增生的其他髓系肿瘤。JAK2阳性，或其他克隆性标记(MPL515W)；或虽然无克隆性标记但能排除继发性骨纤，如感染、自身免疫病、慢性炎症、毛白、骨髓转移瘤等所致的骨纤。,CIMF,CIMF,2.次要标准血象：贫血；可见幼红、幼粒；生化：LDH升高；可触及的脾大确诊：3条主要指标+2条次要指标,治疗,1.唯一可治愈办法：allo-HSCT;2.病情稳定，症状不显著者，可观察；3.贫血的治疗：康立龙2mgpotid；达那唑0.2potidrhEPO1万Uihtiw4个月无效则停用。4.化疗适应症：早期BM呈高增生状态；脾大；白细胞、血小板明显增高；全身症状明显；用药：HU；5.抗血管新生：沙利度胺100mgpoqn6.脾切除：脾大有并发症（疼痛、血细胞减少、门脉高压）,CIMF,骨髓增生异常综合征(MDS),1.MDS是一组异质性克隆性造血干细胞疾病。2.生物学特征是髓系细胞(粒、红、巨)一系或多系发育异常(即病态造血)和无效造血，可以伴原始细胞增多。3.临床和血液学特征，外周血细胞一系或多系减少，骨髓有核细胞常增多(增生活跃)且形态异常。4.转白风险高(绝大多数转为髓系白血病)。,MDS,1.贫血，常是突出体征；2.出血，皮肤黏膜；3.脾肿大，约20%；4.部分患者可有自身免疫性疾病表现，如类风关、免疫性血小板减少、甲减、结节性红斑、血管炎,MDS,临床表现,实验室检查,1.血象：多数为贫血，也可二系或三系减少；单纯中性粒细胞减少或血小板减少较少见MCV增高，中性粒细胞：颗粒减少、分叶减少(Pelger-Huet畸形)、环形或异常分叶核、含Dohle2.骨髓象：增生度正常或活跃，20%患者增生低下；病态造血：WHO规定在该系占10%环形铁粒幼细胞和原始细胞：是MDS最显著最客观证据,MDS,诊断,1.以贫血为主要表现，伴或不伴发热或贫血；2.血象：一系或多系减少，可有巨红、巨板、有核红等病态造血；3.BM-gram：至少一系病态造血；4.骨髓活检：可见ALIP；细胞遗传学检查常有染色体异常（十分重要！）。5.排除其他伴有病态造血的疾病，如慢粒、骨纤、红白血病、巨幼贫；6.排除PNH、AA等全血细胞减少性疾病。,MDS,鉴别诊断,1.AA2.PNH;3.免疫性血细胞减少；4.低增生白血病；5.巨幼细胞贫血；6.各种可伴病态造血的疾病,MDS,治疗,1.支持对症治疗：输血、输注血小板、抗感染；2.造血生长因子：EPOG-CSF疗效较肯定。用法：EPO1万u/d,连用6W,无效则再用6W或加用G-CSF3.促进造血：康力龙2mg，po，tid;4.调节免疫：沙利度胺100-200mg，po，qnCsA3mg/kg,d,分2-3次，po5.allo-HSCT；6.联合化疗：CAG或按AML方案；7.LDAra-c：20mg/d，分2次im，2-3w一疗程8.地西他滨（达珂）：20mg/m2，IV，连用5天，每6W一疗程,MDS,出血与血栓性疾病,特发性血小板减少性紫癜(ITP),特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP)；近年的研究均与免疫与免疫机制有关，因此改称为特发免疫性血小板减少症(ITP)。,特发性血小板减少性紫癜,国内诊断标准1.多次化验检查血小板计数减少；2.脾脏不增大或仅有轻度增大；3.骨髓像：巨核细胞增多或正常，巨核细胞成熟障碍；BM活检：4.以下四点中应具备任何一点：（1）强的松治疗有效；（2）切脾治疗有效；（3）血小板相关抗体(PAIgG)增多；GPb/a、GP阳性；（4）血小板寿命缩短。,鉴别诊断1.再生障碍性贫血；2.急性白血病、淋巴瘤；3.风湿病（SLE）；甲亢等；4.病毒感染；5.血栓性血小板减少性紫癜；6.继发性血小板减少性紫癜：各种脾肿大疾病、骨髓受侵犯疾病、化学和药物过敏、中毒；7.脾功能亢进；,特发性血小板减少性紫癜,ITP治疗,一、紧急治疗1.止血2.输注血小板悬液；3.大剂量丙球4.大剂量糖皮质激素冲击二、慢性ITP治疗1.糖皮质激素；2.免疫抑制剂：硫唑嘌呤、CTX、VCR；达那唑、CsA;3.脾切除术；三、难治性ITP治疗TPO;RTX单抗（美罗华）：目前为二线治疗。TPO可能即将升至一线方案,特发性血小板减少性紫癜,弥散性血管内凝血(DIC),DIC概念：是发生在许多严重疾病或某些特殊情况下的一种临床出血综合征。以微循环弥散性微血栓形成及继发性纤维蛋白溶解亢进为主要特征。病因a.感染性疾病；占30%-40%；b.恶性肿瘤：包括血液系统恶性肿瘤（M3），24%-34%；c.病理产科：占4%-12%；d.手术及创伤；占1%-15%；e.其他:重症肝病、肺心病、急性坏死性胰腺炎；,DIC诊断,诊断标准一、一般诊断标准：1.临床表现：四大症状出血、休克、微血栓栓塞、溶血(1)存在易引起DIC的基础疾病：病理产科、感染、创伤、休克、肿瘤(AML-M3易见)(2)有下列两项以上的临床表现a.多发性出血倾向。b.不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。c.多发性微血管栓塞的症状、体征，如皮肤、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全。d.溶血：破碎红细胞、黄疸，重者可见血红蛋白尿e.抗凝治疗有效。,DIC,2实验室指标：(1)主要诊断标准同时有以下三项以上异常。血小板20mg/L(肝病FDP60mg/L)，或D-二聚体水平升高(阳性)。凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态变化(肝病时凝血酶原时间延长5s以上)。纤溶酶原含量及活性降低。AT-III含量及活性降低(不适用于肝病)。血浆因子VIII：C活性50%(肝病必须具备)。,DIC,二、白血病合并DIC的实验室诊断标准血小板计数低于50109/L或进行性下降，其它同上，或有二项以上血浆血小板活化产物升高三、肝病合并DIC的实验室诊断标准1.血小板60mg/L或D-二聚体水平升高。,DIC,DIC治疗,1.纠正病因；2.替代疗法：输注血浆、凝血酶原复合物、血小板、冷沉淀；3.抗凝治疗(适用于高凝期)：肝素4.抗纤溶(适用于纤溶亢进期)：EACA；止血环酸,DIC,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）,1.起病急，进展快；2.临床表现：,三联征：74%100%患者,(1)微血管病性溶血性贫血：贫血多为正细胞正色素性中、重度贫血。微血管病性溶血。A.黄疸，深色尿，尿胆红素阴性，偶有高血红蛋白血症，高血红蛋白尿症与含铁血黄素尿症。B.血片中破碎红细胞2%，偶见有核红细胞。C.网织红细胞计数升高。D.骨髓红系高度增生。E.高胆红血素血症，以间接胆红素为主。F.血浆结合珠蛋白减少，乳酸脱氢酶升高。,诊断标准张之南.血液病诊断及疗效标准,TTP,(2)血小板减少与出血倾向：血小板计数常明显降低，血片中可见巨大血小板。皮肤和(或)其他部位出血。骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍。血小板寿命缩短。(3)神经精神异常：可出现头痛性格改变，精神错乱，神志异常，语言、感觉与运动障碍、抽搐，病理反射阳性等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征。以上3项同时存在称为三联征（74%100%）。,TTP,(4)肾脏损害：如蛋白尿，血尿、管型、血尿素氮、肌酐升高等，严重者可见肾病综合征或肾功能衰竭。(5)发热：多为低、中度。5项具备称五联征（40%73%）,TTP,TTP治疗原则,1.血浆置换TTP的标准治疗；2.联合治疗：皮质激素、丙球、CsA；3.试用利妥昔单抗（美罗华，RTX）；,TTP,噬血细胞综合征,一、概念也称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。是由淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞异常激活、增值所引起的，不能控制的过度炎症反应。其特征是：持续发热、肝脾大、全血细胞减少、凝血障碍。分为遗传性和获得性。遗传性分为家族性HLH和免疫缺陷综合征。获得性HLH可继发于感染、肿瘤、风湿性疾病。,HPS诊断,组织细胞学会（2004年修订版）满足以下2条之一即可诊断1.家族性病史或已知的基因缺陷2.临床和实验室标准（满足以下8条中的5条）(1)发热超过一周，熱峰38.5C(2)脾大；(3)全血细胞减少，累及2个细胞系：Hb90g/L，血小板100109/L，ANC1109/L，(4)高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：禁食后甘油三酯3mmol/L,纤原1.5g/L,(5)血清铁蛋白500ug/L;(6)可溶性CD252400u/mL;(7)NK细胞活性减低或缺失(8)骨髓、中枢神经系统或淋巴结见噬血细胞。,2009年提出的ASH(2009)诊断标准：满足下列（1），或者（2）+（3）即可诊断HLH,(4)中所列结果支持HLH诊断。（1）分子诊断明确有基因异常（2）或至少满足以下四条中的三条a发热b脾大c全血细胞减少，累及2个细胞系；d肝炎（3）在（2）的基础上至少满足以下四条中的一条a噬血细胞增多b血清铁蛋白升高c可溶性白介素2受体（sCD25）增高dNK活性缺失或极度减低（4）其他支持HLH诊断的结果a高三油血脂血症b低纤维蛋白原血症c低钠血症,家族性HPS：a.化学疗法：常用细胞毒药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射。b.免疫治疗：环胞菌素A，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。c.造血干细胞移植：化疗可使