应性免疫：T细胞对抗原的识别及应答.ppt

第十五章适应性免疫：T细胞对抗原的识别及免疫应答,适应性免疫应答（AdaptiveImmuneResponse）,又称获得性免疫应答(AcquiredImmuneResponses)/特异性免疫应答（SpecificImmuneResponse）,1.概念：免疫细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，形成效应细胞，进而表现出一定生物学效应的过程。,特异性记忆性识别“自己”和“非己”,2.基本特征:,抗原呈递细胞（AntigenPresentingCell,APC）、T、B细胞。,3、主要参与细胞:,4、分类：,5.场所：外周免疫器官,粘膜免疫系统（mucosaimmunesystem）,脾脏（spleen）,淋巴结（lymphnodes）,TI抗原诱导的B细胞应答,抗原,T细胞,效应T细胞,B细胞,记忆B细胞,浆细胞,抗体,识别,活化,增殖,分化,分泌,APC,吞噬,加工,提呈,抗原肽,记忆T细胞,识别,活化,增殖,分化,细胞免疫应答,体液免疫应答,脾脏的结构,肠道淋巴系统免疫应答,识别阶段：TCR/BCR特异性识别抗原肽/抗原活化、增殖、分化阶段：接受双信号刺激开始活化，并增殖、分化产生效应性T细胞/浆细胞效应阶段：效应性T细胞或抗体发挥免疫效应,6.基本过程:三个阶段,从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程即为T细胞介导的细胞免疫应答。,T细胞介导的细胞免疫应答,T细胞对抗原的识别,T细胞活化的过程,效应性T细胞的应答效应,第一节T细胞对抗原的识别,一、APC向T细胞提呈抗原的过程,依据蛋白质抗原的来源不同，将抗原分为内源性抗原和外源性抗原，将分别通过MHC-I类途径或MHC-II类途径提呈给T细胞识别。内源性抗原：存在于胞浆内的抗原被LMP降解成抗原肽，与MHC-I类分子形成复合物，提呈给CD8+Tc细胞外源性抗原：存在于囊泡系统内的抗原被溶酶体酶降解成抗原肽，与MHC-II类分子形成复合物，提呈给CD4+Th细胞。,二、APC与T细胞相互作用,T细胞与APC非特异性结合：T细胞利用其表面的粘附分子（LFA-1、CD2）与APC表面配基（ICAM-1、LFA-3）结合，呈可逆性。T细胞与APC特异性结合：通过TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物发生特异性结合。,TCR特异识别MHC/抗原肽SpecificRecognitionofMHC/peptideComplex,TCR,抗原肽,MHC,T细胞,抗原递呈细胞,T细胞突触或免疫突触形成：在CD4/CD8协助下T细胞与APC相互接触形成交界面，TCR-肽-MHC复合物向交界面中心移动形成中央束，中央束锁定后外周环绕多个共刺激分子。此结构有助于增强亲和力和促进信号转导。,第二节T细胞活化的过程,T细胞活化至少需要两个独立信号刺激，两个信号是在初始T细胞识别特异性抗原时由APC提供的。第一信号来自于T细胞表面的TCR和CD4或CD8分子同APC提呈的MHC-肽复合物的结合。第二信号是来自于T细胞和APC表面的协同刺激分子的相互作用。细胞因子促进T细胞充分活化,一、T细胞活化涉及到的分子,细胞活化的第一信号途径,APC,T细胞活化协同刺激信号（第二信号）T细胞APC细胞对免疫应答的影响CD28B7+LFA-1ICAM-1+CD2LFA-3+CTLA-4B7-作用：使T细胞与APC之间更稳定地结合并为T细胞的活化提供第二信号,Signal1:TCR+MHCI-PeptidecomplexSignal2：CD28+B7orIL-2+IL-2R,CDR1和CDR2接触MHC分子的螺旋，CDR3接触antigenpeptide；CD8与MHC-I的3结构域结合；,CTL活化的“双信号模型”,活性封闭,IL-2,APC1,活化，扩增,Th,Tc,APC2,Tc,Two-SignalModelforCTLActivation,二、T细胞活化的信号转导途径,T淋巴细胞的TCR是由多肽链组成的跨膜蛋白复合体，它的胞外部分可识别各自不同特异性的抗原肽，但TCR的胞内部分较短，要借助于CD3分子及CD4/CD8分子的辅助，才能将胞外刺激信号传递到细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为T细胞活化的信号转导（signaltransduction）。,TCR活化信号胞内转导途径,PLC-活化途径,MAP激酶活化途径,TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径,蛋白酪氨酸激酶Fyn和Lck活化,CD3链酪氨酸磷酸化,ZAP-70激活,磷脂酶C(PLC)链磷酸化,生长因子受体结合蛋白-2（GRB-2)活化,磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解,鸟苷酸置换因子（GEF）,蛋白激酶C（PKC）,细胞内Ca2+浓度升高,Raf蛋白活化,NF-B活化,NFAT活化,AP-1活化,基因转录，T细胞增殖分化,三磷酸肌醇（IP3）,甘油二酯（DAG）,钙调磷酸酶,Ras-GDPRas-GDP（失活）（激活）,MAP激酶活化,PTK（proteintyrosinekinase）蛋白酪氨酸激酶,有很多种，可分为：,Src家族Syk家族Csk家族Jak家族等,Lck、Fyn、Lyn、Blk,ZAP-70、Syk,ZAP-70zetachain-associatedproteinLAT(linkerforactivationofTcell)T细胞活化连接蛋白SLP-76(SH-2containingleukocytephosphoproteinof76KD)分子量为76KD带有SH2结构域的白细胞磷酸化蛋白PIP2phosphatidylinositolbisphosphateNFATnuclearfactorofactivatedTcellNF-Bnuclearfactor-BSH结构域是Src同源结构域(Srchomologydomain)的缩写(Src是一种癌基因，最初在Roussarcomavirus中发现)，SH2大约由100个氨基酸组成。,GRB-2growthfactorreceptor-boundprotein2Sosprotein是编码鸟苷释放蛋白的基因sos的产物（sos是sonofsevenless的缩写）。GEFGuaninenucleotideexchangefactorRas是大鼠肉瘤(ratsarcoma,Ras)的英文缩写。Ras蛋白是原癌基因c-ras表达的产物。Raf蛋白激酶是由raf基因编码的蛋白产物。一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶,是MAPK途径成员Ras的靶因子。MAP（mitogenactivatedproteinkinase）丝裂原激活的蛋白激酶AP-1activatorprotein1,双信号参与下T细胞活化的信号转导途径,注：T细胞活化的重要标志之一是胞内某些能导致细胞发生增殖的基因转录和表达过程的启动，其中最重要的一个基因是IL-2,所有信号转导最终将作用于不同的转录因子，并通过转录因子调控涉及细胞增殖及分化的细胞基因。使T细胞活化的基因有近百种，包括细胞原癌基因、细胞因子基因和细胞因子受体基因、分化抗原基因及MHC分子基因等。IL-2基因的转录是必须的。,三、T细胞活化信号涉及的靶基因,四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，其中最重要的是IL-2。活化的T细胞可表达高亲和力IL-2R并分泌IL-2。通过自分泌和旁分泌作用，IL-2与T细胞表面IL-2R结合，介导T细胞增殖和分化。IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18等细胞因子也在T细胞增殖和分化中发挥重要作用。,静止T细胞,活化T细胞,T细胞增殖、分化,T细胞活化的结果:产生大量的效应细胞.1CD4：Th1主要介导细胞免疫应答、Th2主要介导体液免疫；2CD8：CTL发挥杀伤效应;3少量的记忆细胞。,第三节效应T细胞的应答效应,一、Th细胞的效应,二、CTL细胞的效应,三、记忆性T细胞的形成,四、T细胞活化后诱导的细胞调亡,Th1细胞的生物学活性,Th2细胞的生物学活性,（一）Th1细胞的生物学活性,1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓内新单核细胞的产生；2）分泌TNF-和TNF-：扩张血管和改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达；3）分泌MCP-1吸引聚集巨噬细胞。,1.Th1细胞对巨噬细胞的作用,（1）激活巨噬细胞,（2）诱生并募集巨噬细胞,IFN,IFNR,CD40L,CD40,Th细胞,活化,CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。B7分子和MHCII分子的表达增加。,M,IL-12,CD4+Th1细胞通常称为TDTH(或TD)细胞，识别特异性抗原后释放各种细胞因子（IFN、TNF-、IL-3、GM-CSF等），引起单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应（迟发型超敏反应）。,2.Th1细胞介导迟发型超敏反应,3.Th1细胞对淋巴细胞的作用,Th1细胞分泌细胞因子促进CTL增殖,辅助B细胞产生调理性抗体,4.Th1细胞对中性粒细胞的作用,Th1细胞产生TNF-和TNF-，活化中性粒细胞，促进其杀伤作用。,(二）Th2细胞的生物学活性,2.参与超敏反应性炎症,1.辅助体液免疫应答,(二）Th2细胞的生物学活性,Th细胞产生的两种类型细胞因子的基本功能,直接接触：TCR抗原肽-MHC类分子众多协同刺激分子相应受体,（一）效-靶细胞结合,二、CTL细胞的效应EffectsofcytotoxicTLymphocytes,TCR及辅助受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内亚显微结构极化，保证CTL分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞。,（三）致死性打击阶段,（二）CTL的极化,1.穿孔素/颗粒酶途径,2.FasL/Fas途径,CTL杀伤靶细胞的机制,CTL杀伤靶细胞的电镜结果,CTL的细胞毒作用特点：,杀伤作用是抗原特异性的,杀伤作用受MHC类分子限制,短时期内有连续杀伤靶细胞的功能,CTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原决定簇的基础上，并在MHC的限制下才能发生,三、记忆性T细胞的形成,Tm是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。由部分克隆扩增后细胞转化而来,当再次遇到相同抗原后,可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。与初始T细胞标志分子相反，Tm表面分子为：CD45RA-、CD45RO+。Tm产生和维持的机制尚未完全阐明.,初次和再次应答时细胞免疫的发生特征,再次应答时，记忆性CTL前体细胞可迅速识别靶细胞上的抗原后，通过表达IL-2R和自分泌的IL-2结合后立即发生反应。,初次应答时，幼稚的CD8+Tc细胞必须在TH1类细胞因子（如旁分泌的IL-2）结合后增殖分化为致敏Tc细胞而发生反应。,四、T细胞活化后诱导的细胞调亡,受抗原刺激形成的T效应细胞不仅能引起相应的靶细胞调亡,而且在免疫应答后,T细胞本身通过调亡从体内被清除,以维持免疫细胞克隆之间的平衡.,：活化T高表达FasL，启动凋亡途径清除。：免疫应答晚期，失去原先诱导因素（如抗原），细胞内线粒体释放细