第十二章 抗原提呈细胞对抗原的处理及提呈_

.,第十二章抗原提呈细胞对抗原的处理和提呈AntigenProcessingandPresentation,.,提要抗原提呈细胞（APC）分为专职性和非专职性APC两大类。专职性APC包括树突状细胞、单核/巨噬细胞和B细胞。抗原处理与提呈主要有MHCI类分子途径和MHCII类分子途径。内源性抗原主要由靶细胞处理成抗原肽-MHCI类分子复合物，供CD8+T细胞识别。外源性抗原主要由专职APC处理成抗原肽-MHCII类分子复合物，供CD4+T细胞识别。,.,内容抗原提呈细胞种类与特点抗原处理和提呈,.,免疫应答的基本过程,.,抗原提呈细胞（antigen-presentingcells，APC）：机体特异性免疫应答过程中，能够加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给T细胞的一类免疫细胞。,第一节抗原提呈细胞种类与特点,.,抗原提呈细胞的分类,专职性APC（professionalAPC）通常所指的APC，指能组成性表达MHC类分子和共刺激分子以及黏附分子，具有较强的抗原摄取、加工处理与提呈功能的细胞，包括树突状细胞（DC）、M和B细胞。非专职性APC（non-professionalAPC）非组成性地表达MHCII类分子，抗原提呈能力弱，包括内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间质细胞等。肿瘤细胞、病毒感染细胞等也可通过MHC-I类分子途径提呈抗原，属广义APC。,.,Dendriticcell,Macrophage,Blymphocyte,.,DC之父2011年诺贝尔医学奖得主之一斯坦曼于颁奖前三天去世。早在4年前就被确诊为晚期胰腺癌的他用自己在细胞免疫生物学上的突出成就，成功将自己的生命延长了4年（晚期胰腺癌的平均生存期在3-6个月）。,一、树突状细胞（Dendriticcell，DC）(功能最强的APC),.,(一)类型与特点,1、根据来源分类主要有两种来源，髓系DC(通常所指DC)和淋巴系DC不同分化阶段的淋巴系干细胞、髓系干细胞、单核细胞前体、胸腺细胞前体等可化成各种类型的DC2、分布与分类淋巴样组织中的DC:FDC、IDC、TDC；非淋巴样组织中的DC：包括LC、间质DC；循环DC。3、根据成熟状态分类非成熟DC成熟DC,.,组织中未成熟DC强吞噬和吞饮作用处理抗原能力强低水平的MHC缺乏共刺激分子递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC不再有吞噬能力表达共刺激分子(B7-1,B7-2)高表达MHC和黏附分子抗原递呈能力强,.,（二）DC的生物学功能1.抗原提呈2.免疫耐受3.免疫调节,.,二、单核/巨噬细胞(monocytesandmacrophages)具有很强的吞噬功能：表达LPS受体、葡萄糖受体、Fc受体和补体受体等吞噬的抗原为大颗粒抗原静止的M表达少量的MHCII类分子，不表达B7等共刺激分子活化后，可表达高水平的MHCII类分子、共刺激分子和粘附分子,.,三、B细胞,通过BCR摄入抗原能有效递呈低浓度抗原高表达MHCII类分子，诱导后能表达B7等共刺激分子再次应答中递呈抗原的主要细胞,.,第二节抗原处理和提呈,抗原提呈（AntigenPresentation）：是指抗原提呈细胞将抗原肽与MHC类/类分子结合为复合物，表达在细胞膜表面，供T细胞识别的过程。APC对抗原的加工处理与提呈方式主要有以下四种途径：1.MHC类分子途径（内源性抗原提呈途径）2.MHC类分子途径（外源性抗原提呈途径/溶酶体途径）3.非经典的抗原提呈途径4.CD1分子提呈途径（脂类抗原提呈途径）CD4+T细胞识别APC表面的抗原肽-MHC类分子复合物；CD8+T细胞识别APC（靶细胞）表面的抗原肽-MHC类分子复合。,.,TCR在特异性识别抗原多肽时，必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，此为T细胞识别抗原的MHC限制性（MHCrestriction）。,TCR的MHC限制性识别,.,APC,Tcell,.,内源性抗原：(endogenousantigens)位于细胞内的蛋白质抗原，如：病毒蛋白、肿瘤抗原,外源性抗原：(exogenousantigens)位于细胞外的蛋白质抗原，如：细胞外感染的微生物及其产物,.,.,三种方式:,吞噬作用（phagocytosis）胞饮作用（pinocytosis）受体介导的胞吞作用（receptormediatedendocytosis）,抗原的摄取（AntigenIngesting）,.,抗原的加工处理,.,一、MHC类分子途径（内源性抗原提呈途径）,.,MHC类分子抗原提呈途径,.,.,MHC类分子抗原提呈途径1、内源性抗原的加工、处理与转运1)蛋白酶体,其酶活性组分为低分子量多肽（LMP）2)抗原加工相关转运体(TAP)2、MHC类分子的生成与组装3、抗原肽-MHC类分子复合物的形成与抗原肽的提呈,.,PSMB8和PSMB9（又称LMP-2和LMP-7）编码蛋白酶体亚单位，具有酶活性。参与内源性抗原的酶解,蛋白酶体亚单位基因/LMP基因（proteasomesubunitbetatype，PSMB）,.,TAP-1和TAP-2编码内质网膜上的TAP参与内源性抗原的转运,抗原加工相关转运体基因（TransporterAssociatedwithantigenProcessing,TAP）,.,(胞浆),(内腔),(疏水的),(跨膜的),抗原加工相关转运体（TAP）,.,MHC分子的生成与组装,.,.,二、MHC类分子途径（外源性抗原提呈途径）,.,MHC类分子抗原提呈途径,.,.,MHC类分子抗原提呈途径1、外源性抗原的加工处理：外源性抗原被APC摄取后，在内体/溶酶体中，蛋白酶将其降解为适合与MHC类分子结合的肽段(1318个氨基酸)。2、MHC-类分子的合成与转运：、与Ii链形成(Ii)3九聚体，经高尔基体由ER转运入内体，形成富含MHC类分子腔室（MC）。Ii被降解，MHC类分子的肽结合槽内留有一小片段，即MHC类分子相关的恒定链多肽（CLIP）。3、抗原肽-MHC类分子复合物的形成与抗原肽的提呈HLA-DM分子催化CLIP与抗原肽结合槽解离，促进待提呈的抗原肽与沟槽稳定结合，形成抗原肽-MHC类分子复合物，转运至APC表面，供CD4T细胞识别。,.,CLIP:class-associatedinvariantchainpeptide(类相关恒定链短肽),Ii的主要功能促进MHC类分子二聚体的形成，包括组装和折叠；促进MHC类分子二聚体在细胞内的转运，尤其是从内质网向高尔基体的转运；阻止MHC类分子在内质网内与某些内源性多肽结合。,Ii,.,由DMA和DMB基因编码HLA-DM分子参与外源性抗原的提呈帮助溶酶体中的抗原片段进入MHCII类分子的抗原结合槽。,HLA-DM分子,.,.,细胞核,CD4+T细胞,APC,B7,CD28,5,MHC类分子抗原提呈途径,MHC-II分子的合成,a,b链和恒定链的运输,运输至膜表面,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,.,ComparisonPresentingPathwayofExogenousAntigenandEndogenousAntigen,.,（三）MH