《半固体制剂》PPT课件

第五章软膏剂、栓剂与膜剂,第一节软膏剂(Ointments),一、软膏剂的概念与组成,软膏剂(Ointments)：是系指药物与适宜基质混合制成的半固体外用制剂，其中含有的药物可以溶解、也可以分散于基质中。,一、软膏剂的概念与组成,此外，还含有一些添加剂如：防腐剂助溶剂乳化剂抗氧剂增稠剂皮肤渗透促进剂等,二、软膏剂的类型,（一）按分散系统分：溶液型、混悬型、乳剂型。（二）按基质的性质和特殊用途分：油膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂和眼膏剂等。,第二节软膏剂的基质与添加剂,一、常用基质（一）油脂性基质（二）乳剂型基质（三）水溶性基质（四）凝胶基质,（一）油脂性基质,1矿脂类基质2脂肪及混合油基质3硅酮4.吸水性基质,1矿脂类基质,包括凡士林、固体石蜡和液体石蜡、地蜡和微晶蜡。这类基质可在皮肤表面形成一层细腻的油膜，防止水分的蒸发，有利于角质层的水化。,凡士林,凡士林是由多种分子量的不饱和烃与芳香烃组成的半固状物。有黄、白两种颜色的凡士林，白凡士林是由黄凡士林经漂白而制得。可加入液体石蜡、羊毛脂及某些聚合物改变凡士林的稠度。例如低分子量聚异丁烯。,固体石蜡及微晶蜡化学性质与黄凡士林相似，只是没有液体成分。地蜡是一种矿物蜡类物质，主要由C35-C55饱和烃组成。,2.脂肪及混合油基质,脂肪基质:主要是动物或植物中得到的饱和和不饱和高级脂肪酸，单、二或三甘酯的混合物。通常所用的植物油包括花生油、芝麻油、橄榄油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。这些油的稠度与甘油酯的碘价和不饱和度有关。,植物油与动物油有两大缺点:其一是极易氧化(一般要加少量的抗氧剂)。如：丁基-羟基甲苯（BHT）；丁基-羟基茴香醚（BHA）等。其二是吸水量有限，因此目前在皮肤用局部制剂中已较少单独使用。,3.硅酮,硅酮与烃类基质具有相似的物理性质，最重要的化合物是二甲基硅油。（或称二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes）。硅酮在软膏中常用的运动粘度在50-1000厘斯，具有优异的防水功能，对氧或热稳定。主要用作制备保护性乳膏，保护皮肤免受水溶性刺激物的侵袭。,4吸水性基质,吸水性基质具有亲水（吸水）性，可以吸收水分形成W/O乳剂型基质而仍然保持其半固体状态。有羊毛脂、羊毛脂的分离物、胆固醇、羊毛甾醇及其它类固醇、乙酰类固醇或是多元醇的酯类（如司盘）。无水羊毛脂能吸收二倍重量的水形成W/O乳剂。,（二）乳剂型基质,乳剂型基质分三类：1.阳离子型基质2.阴离子型基质3.非离子型基质,常用的乳剂型基质是阴离子型基质，含有蜡状乳化剂、凡士林、液体石蜡。蜡状乳化剂是月桂醇硫酸钠（阴离子型的O/W乳化剂）和十六、十八醇（W/O乳化剂）的混合物。,（三）水溶性基质,水溶性基质使用较多的是聚乙二醇。多是聚乙二醇400与聚乙二醇4000的混合物。若该制剂基质吸水大于8%，即会影响其物理化学性质。可以用少量的十八醇来代替一些聚乙二醇4000。,FAPG基质：国外市场上专用的软膏基质。FAPG基质，主要是由十八醇和丙二醇组成。目前新型的FAPG基质还含有少量的聚乙二醇（增塑剂）；甘油或硬脂酸（增粘剂）；透皮吸收促进剂（二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或月桂氮卓酮）。,十八醇的含量在15%-45%，丙二醇在45%-85%，聚乙二醇在0%-15%。制品润滑，白晰，柔软，是无水的亲水性半固体，并带有珠光。,FAPG的基本处方：,（四）凝胶基质,主要指水溶性凝胶基质。天然树胶：西黄蓍胶、果胶、海藻酸、琼脂、黄原胶等。天然物质的衍生物：甲基纤维素羟甲基纤维素钠羟乙基纤维素合成的聚合物卡波姆等。,（四）凝胶基质,1.纤维素类：MC、CMC-Na、HPMC。2.海藻酸钠。3.皂土。4.卡波姆（Carbomer）：型的卡波姆（940）可供口服，其他规格如940、941、1300仅供外用。,第三节油脂性基质的软膏剂（油膏剂）,油脂性软膏的制法（一）研磨法（incorporationmethod）（二）熔合法（fusionmethod）,（一）研磨法（incorporationmethod）,将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometricmethod）加入其余基质，研匀即得。,（一）研磨法（incorporationmethod）,药物的粉碎在试验室内可用研磨或加液研磨法（levigatingmethod）研匀。此法适用于不耐热药物。常用工具是乳钵、杵棒、软膏板及软膏刀，大量制备用软膏机。,（二）熔合法（fusionmethod）,先将基质加温熔化，最好是先加入低熔点基质再按熔点低高加入其他组分。这样，已熔化的组分可作为溶剂起到溶解高组分的作用，研细的药物视性质不同，或如上法研磨，或可以直接或间接溶解后逐渐加入，随加随搅拌，直至软膏冷却定形。,第四节乳膏剂（Cream）,一、乳膏剂的类型（一）W/O型乳膏剂（二）O/W型乳膏剂,（一）W/O型乳膏剂,W/O型乳膏剂主要起润肤和清洁作用。根据油相、水相物质及乳化剂的不同，W/O乳膏剂的稠度有很大差异。,（一）W/O型乳膏剂,常用的W/O型乳化剂有：羊毛脂羊毛醇山梨醇的脂肪酸酯二价金属皂（如钙的脂肪酸盐）,属于W/O乳膏剂，一般含油40%-70%，鲸蜡5%-15%，水20%-35%，由于水分的慢慢蒸发而具有冷却作用。主要用作润肤剂，也可作含药乳膏剂的基质。,冷霜制剂(Coldcream),例,蜂蜡15.0g液体石蜡50.0g聚氧乙烯山梨醇羊毛脂3.0g硼砂1.0g水31.0g制法：将液体石蜡，蜂蜡及羊毛脂衍生物加热至80，另将硼砂溶于水中，加热至85，加入油相中，不断搅拌至室温。,（一）O/W型乳膏剂,O/W型乳膏剂（或称雪花膏，Vanishingcreams）易于清洗，涂抹在皮肤上，几乎不留痕迹。通常将O/W型乳化剂（表面活性剂）与脂肪族两亲性化合物联合使用（即使用混合乳化剂），来制备这种O/W型乳膏剂。,二、乳膏剂的制法,乳膏的制法包括熔化过程和乳化过程，先将水不溶性基质置水浴上于70-75熔化，再将药物（一般指热稳定的药物）溶于油，如药物易溶于水，则将药物水溶液在不断搅拌下缓缓加入熔化的基质中，保持此温度5-10分钟以防止熔点高的蜡先行结晶，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体。,例,单硬脂酸甘油酯70g硬脂酸112.5g甘油85g白凡士林85g十二烷基硫酸钠10g对羟基苯甲酸乙酯1g蒸馏水加至1000g,制法：,取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加热熔化，保持80；另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80，加对羟基苯甲酸乙酯，溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得。,第五节凝胶剂,一、凝胶剂的种类和组成凝胶剂(Gels)是指含有溶解状态药物的澄明或略有混浊的半固体制剂。,凝胶剂基质主要是指水溶性凝胶基质，天然树胶：西黄耆胶、果胶、海藻酸、黄原胶、瓜尔胶、琼脂等；,天然物质的衍生物如甲基纤维素羧甲基纤维素钠羟乙基纤维素羟丙基甲基纤维素合成的聚合物如卡波沫等,纤维素类：,纤维素衍生物在许多方面与天然树胶很相似，但不易受细菌或真菌的侵袭。例如羧甲基纤维素钠，可对混悬液、凝胶剂及局部外用乳剂起稳定、增稠的作用。羟丙甲纤维素（MethocelA4M,E4M,F4M,K4M）可用于凝胶制剂。,海藻酸钠：,主要是由海藻酸的钠盐组成，可形成水性溶液。加入少量的可溶性钙盐后，即可形成稠厚的稳定的凝胶剂。,皂土：,是硅酸铝的水化胶体，在水中不溶解，但与8-10份水混合，可形成微碱性的类似凡士林的凝胶。,卡波沫(Carbomer)：,卡波沫是新型的凝胶基质，P型的卡波沫（如卡波沫940P）可供口服（苯含量小于0.01%），其它规格如卡波沫940、941和1300系列仅供外用。卡波沫呈亲水性和吸湿性，比天然的树胶更加粘稠。,卡波沫(Carbomer)：,卡波沫在水中分散形成浑浊的酸性溶液，加入NaOH或胺类物质（如三乙醇胺）或弱无机碱（如氨水），可中和卡波沫的酸性，诱发出其粘性形成凝胶剂。,第六节糊剂,糊剂(Pastes)是含有较大比例粉末（可达到50%）以脂肪类物质为基质的半固体制剂。典型的粉末组分为ZnO、淀粉、CaCO3、滑石粉。糊剂比一般的软膏剂要稠厚得多，因为这些粉末也可作为基质骨架。,第七节眼膏剂,眼膏剂（Eyeointments）系指供眼用的灭菌半固体制剂。眼膏剂基质：油脂性（150灭菌至少1小时）、乳剂型、凝胶型。用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或按无菌操作配制。且不得加抑菌剂或抗氧剂。,第八节软膏剂的质量检查,1.释放度检查法2.黏度和流变性测定3.其他稳定性试验：性状、均匀度、含量、乳剂分层等。,第九节栓剂,栓剂（suppository）系指药物与适宜基质制成供人体腔道给药的制剂。栓剂在常温下为固体，塞入人体腔道后，在体温下能迅速软化、熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。,一、概述,栓剂的形状因使用腔道不同而异。如：肛门栓尿道栓喉道栓耳用栓鼻用栓等,一、概述,目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓，后者主要用于阴道疾病的局部治疗作用。肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。长约34cm,阴道栓的形状有球形、卵形、鸭嘴形等，,栓剂形状,二、栓剂的处方组成,（一）药物（二）基质（三）添加剂,（一）药物,栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。若将药物粉碎成细粉，应全部通过六号筛。,（二）基质,基质的要求：室温时具有适宜的硬度,当塞入腔道时不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性；性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定；,（二）基质,不因晶形的转化而影响栓剂的成型；基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200245间，碘价低于7；适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模。,1.油脂性基质,(1)可可豆脂（cocoabutter）本品化学组成为脂肪酸甘油三酯，主要为硬脂酸酯、棕榈酸酯和油酸酯等的混合物。(2)半合成脂肪酸甘油酯系由天然植物油（如椰子或棕榈种子油等）水解、分馏所得C12C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。,(2)半合成脂肪酸甘油酯,半合成椰油酯:系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。半合成山苍子油酯:由山苍子油水解、分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得的油酯。,(2)半合成脂肪酸甘油酯,半合成棕榈油酯:系以棕榈仁油经碱处理而得皂化物，再经酸化得棕榈油酸，加入不同比例的硬脂酸、甘油经酯化而得到的油酯。硬脂酸丙二醇酯：系由硬脂酸与1，2-丙二醇经酯化而得，是硬脂酸丙二醇单酯与双酯的混合物。,2.水溶性和亲水性基质,甘油明胶（gelatinglecerin）系用水、明胶、甘油组成,三者按一定的比例（10：20：70）在水浴上加热溶和，蒸去大部分水而成，放冷后凝固。本品的优点是制品有弹性，不易折断，且在体温下不融化，但能软化并缓慢地溶于分泌液中,故药效缓慢,持久。,2.水溶性和亲水性基质,聚乙二醇类(polyethyleneglycols；PEG)也称碳蜡（carbowax）系乙二醇的高分子聚合物总称。,聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（polyoxyl40stearate）商品代号为“S-40”，为水溶性基质。系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇。,泊洛沙姆（Poloxamer）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，本品型号有多种，随聚合度增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水，可用作栓剂基质。,（三）添加剂,(1)硬化剂(2)增稠剂(3)乳化剂(4)吸收促进剂：表面活性剂；Azone。(5)着色剂(6)抗氧剂(7)防腐剂,三、栓剂的制备方法,（一）制备方法1.冷压法（coldcompressionmethod）此法采用制栓机制备，是将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂，即得。,三、栓剂的制备方法,2.热熔法（fusionmethod）热熔法应用较广泛，将计算量的基质锉末加热熔化，然后按药物性质以不同方法加入药物混合均匀，倾入冷却并涂有润滑剂模型中至稍为溢出模口为度。放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取出。,润滑剂,脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得软皂液；水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性为润滑剂，如液状石蜡或植物油等。,3.置换价,药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价。WDV=G-（M-W）G：纯基质平均栓重；M：含药栓的平均重量；W：每个栓剂的平均含药重量；,含药栓需要基质的重量x,YX=（G-）*nDVY表示处方中药物的剂量；n表示拟制备的栓剂枚数。,四、栓剂的治疗作用,（一）局部作用的栓剂（二）全身作用的栓剂,（一）局部作用的栓剂,起局部作用的肛门栓常用于通便、止血、止痒、止痛、痔疮及直肠炎等。用于阴道的栓剂主要是起局部作用。可用于抗菌消炎、月经失调、外阴阴道炎及搔痒等。,（一）局部作用的栓剂,局部作用的栓剂只在腔道局部起作用，药物通常不吸收。应选择熔化或溶解、释药速度慢的栓剂基质。水溶性基质制成的栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效。,（二）全身作用的栓剂,目前，用于全身作用的栓剂主要是肛门栓。1.作用特点是可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效；不受胃肠PH或酶的影响；可避免药物对胃肠粘腹的刺激；对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂；不能口服的药物可制成此类栓剂。,（二）全身作用的栓剂,尽管直肠给药有许多优点，但由于直肠无蠕动作用，表面无绒毛，皱褶较少，故有效吸收面积及局部体液容量与胃、小肠相比均要小的多。因此直肠不是理想的吸收部位。,2.药物吸收途径,栓剂直肠给药后的吸收途径有两条：通过直肠上静脉进入肝，进行代谢后再进入大循环；通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔静脉,绕过肝脏而进入大循环。为此栓剂在应用时塞入距肛门口约2cm处为宜。这样给药总量的50%75%的药物不经过肝。,有研究指出，药物阴道给药后，由于阴道附近的血管几乎均与大循环相连，所以药物吸收较快，且较多的药不经肝脏代谢。此外，也有研究指出，淋巴系统对直肠药物的吸收几乎与血液处于同一地位,故淋巴系统也是栓剂药物吸收的一个途径。,3.影响直肠吸收的因素,直肠粘膜是类脂膜，药物直肠吸收的机理主要是被动扩散，影响因素较多。（1）生理因素（2）药物的理化性质（3）基质对药物作用的影响（4）吸收促进剂及表面活性剂的作用,（1）生理因素,pH及直肠液缓冲能力对直肠吸收影响较大，直肠液的pH值为7.4,基本上是中性而无缓冲能力，给药的形式一般不受直肠环境的影响，而溶解的药物却能决定直肠的pH。,（1）生理因素,直肠有粪便存在,栓剂中药物吸收量要比空直肠时少。栓剂在直肠保留的时间与吸收也有关，保留时间越长，吸收越趋于完全。一些疾病也影响直肠吸收，如腹泻、给肠梗塞以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位吸收的速率和程度。,（2）药物的理化性质,脂溶性与解离度脂溶性药物容易透过类脂质膜而被吸收，同时药物的吸收与解离常数有关。未解离药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过。酸性药物pKa在4以上、碱性药物pKa低于8.5者可被直肠粘膜迅速吸收。故认为用缓冲剂以改变直肠部位的pH值，由此增加非解离药物的浓度借以提高其生物利用度。,（2）药物的理化性质,粒度：以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收。粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。溶解度：药物的溶解度对药物的吸收影响较大，溶解度小的药物，因在直肠中溶解的少，吸收也较少。,（3）基质对药物作用的影响,一般应根据药物性质选择与药物溶解性相反的基质，有利于药物释放，增加吸收。如药物是脂溶性的则应选择水溶性基质；如药物是水溶性的则选择脂溶性基质，这样溶出速度快，体内峰值高，达峰时间短。,（4）吸收促进剂及表面活性剂的作用,表面活性剂能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌物中转移，因而有助于药物的释放、吸收，同时表面活性剂自身可以渗透细胞类质膜与类质膜的成分作用，改变其渗透性质。吸收促进剂可直接与肠粘膜起作用，改变生物膜的通透性，从而加快药物的转运过程。