第二十二章抗心律失常药胡国新

温州医学院胡国新,第二十二章抗心律失常药,2,选择性钙通道阻滞剂苯烷胺类：维拉帕米,加洛帕米,噻帕米双氢吡啶类：硝苯地平,氨氯地平,尼莫地平地尔硫卓类：地尔硫卓药理作用:心脏，血管临床应用：高血压，心绞痛，心律失常，脑血管病,3,心律失常是心脏节律和频率的异常，有缓慢型和快速型之分.缓慢型窦性过缓和传导阻滞，常用异丙肾上腺素或阿托品治疗快速型根据异位节律起源部位分：房性，结性，室性根据程度分：早搏，心动过速，扑动和颤动,4,第一节心脏的电生理学基础,(一)心肌细胞膜电位；动作电位(二)快反应和慢反应电活动(三)膜反应性和传导速度(四)有效不应期,外,内,心肌细胞膜电位,-90mv,-60mv,6,mV,t(s),正常动作电位,Na+快速内流,主要Cl-内流,K+缓慢外流和Ca+缓慢内流,K+快速外流,7,t(s),快反应和慢反应电活动,9,不应期与动作电位时间局部去极化（局部性兴奋）全面去极化（扩布性兴奋）,动作电位时间,绝对不应期,有效不应期,+40+200-20-40-60-80-100,有效不应期,-60mv,-80mv,1冲动形成障碍1）自律性异常是引起异位心律失常的主要机制之一。*2）后除极和触发活动是引起心律失常的一个重要因素。*,2冲动传导障碍1）单纯性传导障碍，包括传导减慢、递减传导及单向传导阻滞。2）折返激动。,第二节心律失常发生机制,11,自律细胞频率变化的机制,膜电位(mV),12,mV,t(s),早后除极与触发活动由Ca2+内流增多所引起,13,mV,t(s),迟后除极,触发活动,细胞内Ca2+过多诱发Na+短暂内流所引起,14,A.正常冲动传导,15,B.折返激动的形成机制,16,t(s),17,t(s),18,第三节抗心律失常药的基本作用机制和分类,1降低自律性,可通过增加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率，或上移阈电位，延长APD也将延长心动周期。*2防止后除极和触发活动。3改变膜反应性而改变传导*1）增强膜反应性加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。2）降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。,19,自律细胞频率变化的机制,膜电位(mV),降低自律性:增加最大舒张电位减慢4相自动除极速率上移阈电位延长APD(延长心动周期),20,mV,t(s),早后除极与触发活动治疗促钾外流，钙拮抗药,2防止后除极和触发活动。,21,mV,t(s),迟后除极,触发活动,用钙拮抗药及钠阻滞药利多卡因,22,3改变膜反应性而改变传导,23,第三节抗心律失常药的基本作用机制和分类,改变不应期延长APD、ERP，而以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。ERP/APD,如：正常100ms/120=83.3绝对延长110/125=89.6。缩短APD、ERP，而以缩短APD更为显著，为相对延长ERP。相对延长95/110=86.4。在一个APD中，ERP所占时间增多，冲动更多地落在不应期中，而取消折返激动。使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化。,24,不应期与动作电位时间局部去极化（局部性兴奋）全面去极化（扩布性兴奋）,动作电位时间,绝对不应期,有效不应期,+40+200-20-40-60-80-100,25,抗心律失常药的分类P213,主要根据VaughanWilliams分类法，抗快速性心律失常的药物分成以下几类：I类药：钠通道阻滞药，又分为IA、IB、IC三个亚类；IA奎尼丁、普鲁卡因胺。IB利多卡因、苯妥因英钠。IC氟卡尼、普罗帕酮。II类药：-肾上腺素受体阻断药；普萘洛尔、艾司洛尔III类药：选择性延长复极的药物；胺碘酮。IV类药：钙拮抗药；维拉帕米。,26,第四节常用抗心律失常药,27,I类药钠通道阻滞药,I类药：分为IA、IB、IC三个亚类；IA类适度阻钠，减慢传导、延长复极IB类轻度阻钠，略减慢传导或不变、加速复极IC类重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小,28,I类药（适度阻滞心肌细胞膜钠通道）,奎尼丁（Quinidine）为金鸡纳树皮所含的生物碱,是奎宁的右旋体,29,奎尼丁（Quinidine）,间接作用1抗M-胆碱作用2抗-受体的作用,直接作用抑钠，钙，钾通道,药理作用,30,降低自律性-抑钠，钙对浦氏细胞作用最强，抑制异位节律点的自律性；对窦房结作用最弱，由M受体和受体阻断作用引起的心率加快可抵消一部分，窦性心律改变不明显，但有病窦综合症时，可造成窦性过缓甚至停搏。减慢传导-抑钠，钙减慢心房，心室传导，P-R，QRS。也可抑制预激综合症的旁路传导。对房室结的影响不明显（直接作用抑钙内流与M受体阻断作用抵消），房颤、房搏复律时会减少隐匿性传导，出现心室率加快（矛盾性心律）。延长ERP-抑钙，钾防止后除极和触发活动-抑钠，钙其它：降低兴奋性，提高致颤阈；抑制心肌收缩力；扩张血管，降低血压。,31,抗心律失常作用：抑制异位节律点的自律性；减慢传导和延长ERP，阻断折返冲动；防止后除极和触发活动；降低兴奋性，提高致颤阈。,32,用途奎尼丁,广谱:1治疗各种快速性心律失常，常用于房颤和房扑。2转复和预防室上性和室性心动过速，是重要的转复心律的药物之一。3预激综合症,电复律前的准备和复律后的维持,33,不良反应（1）奎尼丁,胃肠道包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振。金鸡纳反应包括耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等。,34,不良反应（2）奎尼丁,心血管不良反应包括低血压、心力衰竭、室内传导阻滞、心室复极明显延迟，严重者可发生奎尼丁晕厥（尖端扭转型室性心动过速，Tdp），并可发展为室颤或心脏停搏等。与复极变慢有关,35,不良反应（2）奎尼丁,36,发生前心电图常见Q-T间期明显延长，T波增宽、压低、倒置，U波高大，可能为心室肌内弥漫性传导障碍引起心室复极延迟和不一致所致。,37,奎尼丁晕厥的处理,1.人工呼吸。2.静脉滴注异丙肾上腺素或注射阿托品，使心率加快110次/min;3.静脉补钾及补镁，使复极趋于一致。用药无效而持续发作者,可心房或心室起搏（频率110/min），或电复律治疗。,对抗奎尼丁抑制钠通道的作用，改善传导，并缩短复极，使复极均一。,激活Na+K+ATP酶,38,相互作用奎尼丁,1与地高辛合用2与口服抗凝药合用3与药酶诱导药合用,39,普鲁卡因胺（Procainamide）,作用1属广谱抗心律失常药，作用与奎尼丁相似但较弱。2无奎尼丁的抗-受体及抗M-胆碱作用。3不良反应较奎尼丁少，久用致红斑狼疮综合征，停药后可恢复，必要时用皮质激素治疗以消除症状。高浓度静脉注射可引起低血压及明显传导减慢等。用途与奎尼丁相同，主要用于室性心律失常如:室性早搏、室性心动过速等。,40,IB类药利多卡因（lidocaine）,为局部麻醉药，1963年用于治疗心律失常，促钾外流，抑钠内流主要作用于希浦系统，对心房几乎无作用,41,作用利多卡因,1降低自律性,提高心室致颤阈。促钾外流，抑钠内流。2减慢传导，治疗量对浦肯野纤维的传导速度无明显影响。对血钾降低或部分牵张除极的浦肯野纤维，则因促钾外流而引起超极化，故可加速传导,大剂量则减慢传导，甚至出现完全性传导阻滞。,42,3相对延长有效不应期，有利于消除折返激动。4防止后除极和触发活动。（迟后除极）,作用利多卡因,43,体内过程利多卡因,口服吸收好，但首关消除很明显，常用静脉注射给药法而不宜口服。静脉注射100-150mg后，作用维持20分钟左右。半衰期约为100分钟。,44,Plasmaconcentration,45,用途利多卡因,各种室性心律失常#急性心肌梗死、外科手术、麻醉等引起的室性早搏、室性心动过速及室颤。#洋地黄中毒引起的室性心律失常。,用途,46,苯妥英（Phenytoin）,为抗癫痫药，50年代起用于治疗心律失常。,47,作用和用途苯妥英,相似于利多卡因，也作用于希-浦系统。1可降低浦肯野纤维自律性；2抑制洋地黄中毒所致的晚后除极及触发活动，能与洋地黄竞争Na+，K+-ATP酶，用于强心苷中毒所致快速性心律失常；降地高辛浓度。3对心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常也有效。,48,IC类药（重度阻滞心肌细胞膜钠通道）,本类药物具有共同的药理作用，1均可明显阻滞钠通道，2对传导的抑制作用较强，3亦抑制4相钠内流，4对复极过程影响小。,49,普罗帕酮（Propafenone）,作用：有局麻作用的IC类药物，亦阻断-受体及阻滞L型-钙通道。能降低浦肯野纤维及心室肌的自律性，明显减慢传导速度，延长ERP及APD。轻度负性肌力作用。口服吸收完全，首关消除显著，生物利用度低于20%。,50,普罗帕酮,用途：用于室上性及室性早搏、心动过速以及房颤。不良反应：可致心律失常，如传导阻滞，窦房结功能障碍，加重心衰等。氟卡尼P216可口服,51,-受体兴奋促Ca内流交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，传导加快，不应期缩短，心率加快，易引起快速性心律失常。,II类药：-肾上腺素受体阻断药,52,-肾上腺素受体阻断药作用,主要通过阻断-受体而对心脏发挥影响。高浓度时尚有膜稳定作用。,53,普萘洛尔（Propranolol）,作用：1抑制窦房结自律性，在运动及情绪激动时尤为明显。2能降低儿茶酚胺所致的晚后除极及触发活动。3高浓度时有膜稳定，明显减慢房室结传导。4延长ERP。钙内流,54,用途普萘洛尔（1）,室上性心律失常:包括窦性心动过速、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。对房颤、房扑者多数仅减慢其心室率而不能转复。室性心律失常:对由运动和情绪激动所诱发的室性心律失常亦有效。,55,用途普萘洛尔（2）,长期服用可降低心肌梗死病人的病死率、减少再梗死发生率，并可预防猝死。其他洛尔P217阿替洛尔；艾司洛尔选择性1-受体阻断药,56,III类药：选择性延长复极的药物,胺碘酮（Amiodarone）广谱1阻滞钾通道，明显抑制心肌复极过程，延长APD及ERP。2阻滞钠通道、钙通道。3非竞争性地阻断-、-受体。4阻滞T3、T4与其受体的结合。,57,作用胺碘酮,1降低自律性，与其阻滞钠、钙通道及拮抗-受体的作用有关。2减慢传导速度，与其阻钠、钙通道有关。3长期口服可显著延长APD及ERP，此作用与其阻钾通道有关。4扩张冠脉、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保护缺血心肌等作用。,58,体内过程胺碘酮,口服吸收慢而不全，生物利用度为30%40%，且有明显的个体差异，服药1周左右出现作用，长期口服的消除t1/2为2560日，个别可长达107日。故停药3050日后仍有抗心律失常作用。,59,广谱抗心律失常药，用于各种室上性及室性心律失常，能将房扑、房颤及阵发性室上性心动过速转复为窦性心律。小量胺碘酮治疗房颤，能有效地维持窦律，病人易耐受；对室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速疗效可达80%。多用于严重、持久的顽固性病例。,用途胺碘酮,60,不良反应胺碘酮,与剂量大小及用药时间长短有关。心脏方面：窦性心动过缓最为常见，一般达到治疗剂量时，心率可减少10%，静脉注射时可致心动过缓、房室阻滞、Q-T间期延长，低血压、甚至心功能不全。窦房结功能低下者慎用此药。,61,心脏外的不良反应（1）胺碘酮,长期口服后，出现1消化道反应：如恶心、呕吐、畏食、便秘、肝功能异常。2眼角膜微粒沉淀，一般不影响视力，停药后可自行恢复，也可引起震颤、皮肤对光敏感及面部色素沉着用低剂量则可避免色素沉着。,62,心脏外的不良反应（2）胺碘酮,3肺间质纤维化：最为严重又罕见的改变。长期服用者应定期检查胸部X片。4少数人可发生甲状腺功能亢进或减退，对甲状腺疾患者、碘过敏者禁用本药。,63,索他洛尔(sotalol)既阻断12受体，又阻滞钾通道；延长所有心肌组织的APD的ERP。用于各种类型心律失常，紧急复律iv0.52mg/kg，注射时间不小于10min。po可治疗高血压和各种心律失常。可能发生Tdp与剂量过大或者低血钾有关。,64,IV类药：钙拮抗药,维拉帕米（Verapamil）抑制慢反应细胞如窦房结、房室结4相舒张期去极化速率，抑制动作电位0相最大上升速率和振幅。,65,作用维拉帕米,1降低自律性。2减慢房室结的传导速度。3延长不应期。4防止后除极和触发活动。5保护缺血心肌,66,用途维拉帕米,静注治疗房室结折返所致的阵发性室上性心动过速其效果极佳，常在数分钟内停止发作。减少房颤和房扑者的心室率，对房性心动过速也有良好效果。抗缺血复灌性心律失常。,67,窦性心动过速,主要针对病因治疗。心衰洋地黄类情绪紧张、焦虑、甲亢镇静剂/受体阻断药/维拉帕米,心律失常的选药:,68,房性早搏或房室交界性早搏,针对病因偶发，无自觉症状，无器质性病变者：无须治疗频发，症状明显者：镇静剂，受体阻断药,风湿性二尖瓣病变后期出现频发房性早搏，可能是房颤的先兆，心功能不全，洋地黄；心功能尚好，用受体阻断药，维拉帕米，普罗帕酮。,69,阵发性室上性心动过速,兴奋迷走神经维拉帕米、普罗帕酮,器质性心脏病，发作时间长，心衰：洋地黄类（西地兰）低血压，休克：升压药预激综合症：胺碘酮，索他洛尔，普罗帕酮，受体阻断药等导管射频消融术,70,房颤、房扑,复律：奎尼丁，胺碘酮心室率快伴心衰或器质性心脏病：洋地黄类同步直流电复律,71,室性早搏,利多卡因（急性心肌梗死）胺碘酮、美西律、普罗帕酮、受体阻断药等,72,室性心动过速,室性早搏型：利多卡因/普鲁卡因胺，维拉帕米，普鲁帕酮。强心苷中毒：苯妥英钠尖端扭转型：异丙肾上腺素,73,