激素化学教学课件

第七章激素化学,第一节激素的概念与分类,一、激素的一般概念,激素（hormone）：生物体内特殊的腺体或组织产生的，直接分泌到体液中，通过体液运送到特定的部位（或直接扩散至特定部位），从而引起特殊激动作用的一群微量的有机化合物。特点：微量高效（肽类激素在血液中的浓度为10-1210-10、类固醇激素为10-1010-8mol/L）,二、激素的分类,依激素的化学结构分含氮激素：蛋白质和肽类：如生长激素、催产素、胰岛素等氨基酸及其衍生物：如甲状腺素、肾上腺素等类固醇激素：性激素、皮质醇、醛固酮等（环戊烷多氢菲）脂肪酸衍生物激素：如前列腺素、血栓素、白三烯等（花生四烯酸衍生物）,依激素的分泌及作用方式分,内分泌激素(EndocrineHormone)：内分泌细胞分泌，通过血液循环到达靶细胞。如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等。旁分泌激素(ParacrineHormone)：体内某些组织细胞分泌，通过扩散作用到达附近的靶细胞。如生长因子、前列腺素等。自分泌激素(AutocrineHormone)：激素作用于分泌细胞。如癌基因产物。,三、激素作用的特征,信号传递作用激素有级联放大作用高效激素作用的特异性靶细胞激素的分泌受反馈调节断续分泌激素的作用有时效性激素间存在相互作用,第二节重要的动物激素,动物激素：动物腺体细胞、非腺体组织细胞分泌的一切激素。腺体激素：腺体细胞分泌的激素。组织激素：非腺体组织细胞分泌的激素。*植物激素：对植物生长发育及代谢调控有控制作用的有机化合物。,一、下丘脑激素（HypothalamicHormone）,激素：下丘脑分泌激素释放因子及激素释放抑制因子作用：调节垂体功能，控制垂体激素分泌间接控制其他外周内分泌腺的分泌,下丘脑至少分泌10种激素,（CRH）,促甲状腺激素释放激素(ThyrotropinReleasingHormone，TRH),化学本质：由焦谷组脯组成的三肽激素(pyro)Glu-His-Pro-NH2功能：促进垂体前叶释放促甲状腺激素（TSH）血浆TRH是检测下丘脑功能的指标：正常值14168pmolL原发性甲状腺功能减退：TRH及TSH都增高垂体性甲状腺功能减退：TRH升高，TSH减少下丘脑性甲状腺功能减退：TRH和TSH均下降,生长激素释放抑制因子（GHIF）GrowthHormoneRelease-inhibitingFactor,化学本质：14肽，多功能抑制因子发现：生长抑素（somatostatin）分布：下丘脑、胃、十二指肠、胰脏兰氏岛、视网膜功能：抑制垂体分泌生长激素、抑制胰高血糖素及肠道激素分泌、促进胰岛素分泌,生长素释放激素（GHRH）GrowthHormoneReleasingHormone,化学本质：40-44肽功能：与GRIH配合，调节腺垂体GH的分泌特点：下丘脑中GHRH的含量极少脉冲式释放,二、垂体激素（pituitaryhornone）,位置：丘脑下部结构：前、中、后叶腺垂体：体内最重要的内分泌腺神经垂体：不含腺体细胞，不能合成激素，接受、分泌下丘脑激素功能：分泌促激素，调节外周分泌腺,1.腺垂体激素,前叶：生长激素（GH）、促甲状腺激素（TSH）、促性腺激素（GnH）、催乳激素（LTH/PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、脂肪酸释放激素（LPH）中叶：促黑激素（MSH）、内啡肽（endophin）,生长激素（GrowthHornone，GH）,化学本质：蛋白质种属特异性：人，Mr21700，191AA，pI4.9牛，Mr45750，396AA,pI6.85功能：刺激骨及软骨生长促进粘多糖及胶原的合成促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素、升糖影响蛋白质、糖、脂代谢，影响体重增长相关疾病：幼年分泌不足侏儒症幼年分泌过多巨人症成年分泌过多肢端肥大症垂体活性过高高血糖、糖尿,促甲状腺激素（TSH）Thyroid-stimulating/ThyrotropicHormone,化学本质：糖蛋白结构：、亚基功能：促进甲状腺发育、刺激甲状腺素分泌影响全身代谢调节：促甲状腺素释放激素（TRH）、甲状腺素下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,促性腺激素（GnH）GonadotrophinHormone,化学本质：糖蛋白结构：、亚基种类：促黄体生成激素/促黄体素（LH）促卵泡成熟激素/促卵泡激素（FSH）,促黄体生成激素（LH）LuteinizingHormone,促间质细胞激素（InterstitialCell-stimulatingHormone，ICSH），糖蛋白功能：雌性：促进卵泡发育成黄体、排卵、分泌雌激素雄性：促使睾丸间质细胞发育、促进睾酮合成分泌、促进精子生成,促卵泡成熟激素/促卵泡激素（FSH）FollicleStimulatingHormone,糖蛋白功能：雌性：刺激卵巢发育，促进卵泡成熟、产生卵子雄性：刺激睾丸发育，产生精子,FSH、LH和TSH,化学本质：糖蛋白结构共性：、亚基，-链结构相似，-链结构不同，不同的生理活性是由-链决定。,催乳激素（LTH/PRL）LuteotropicHomore/Prolactin,化学本质：蛋白质种属特异性：人，199AA，3对二硫键功能：刺激乳腺分泌乳汁还能刺激黄体分泌孕酮催乳激素中有一段氨基酸序列与生长激素相似普遍的促生长活性；生长素具弱催乳激素活性,促肾上腺皮质激素（ACTH）AdrenoccrticotropicHormone,化学本质：39肽保守序列1-24（活性部位），34-39功能：促进肾上腺皮质增生刺激肾上腺皮质分泌激素,脂肪酸释放激素（LPH）LipotropicHormones,化学本质：蛋白质分类：-脂肪酸释放激素（-LPH），91AA-脂肪酸释放激素（-LPH）：58AA功能：促使脂肪水解，释放出脂肪酸。,促黑激素/促黑素细胞素（MSH）MelanocyteStimulatingHormone,化学本质：多肽种类：-MSH：13肽（与ACTH同源），-MSH：种属差异，人22肽；牛、羊18肽、同源序列：Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly功能：促使皮肤黑色细胞分泌黑色素，使皮肤颜色加深阿狄森氏病：慢性肾上腺皮质机能减退症,内啡肽（endophin）,化学本质：小肽种类：-内啡肽，16肽-内啡肽，32肽-内啡肽，17肽功能：类吗啡功能镇痛,2.神经垂体激素,垂体后叶激素：催产素，加压素来源：下丘脑神经细胞分泌轴突运输垂体后叶分泌,催产素（Oxycotin，OT）,化学本质：9肽，1对二硫键种属特异性功能：促使平滑肌（子宫）收缩促乳腺排乳微弱加压素活性孕酮可抑制催产素的作用,加压素（VasopressinVP）抗利尿激素（AntidiureticHormone，ADH）,化学本质：9肽无种属特异性种类：第8位氨基酸差异决定精氨酸加压素，赖氨酸加压素，苯丙氨酸加压素功能：促小动脉收缩，增高血压减少排尿治疗尿崩症微弱催产素活性,OT与VP,下丘脑,释放因子/抑制因子,促激素,激素,下丘脑-垂体激素,三、甲状腺激素,甲状腺是体内吸收碘能力最强的组织：70-80%甲状腺分泌3种激素：甲状腺素（Thyroxine），T4三碘甲状腺原氨酸，T3降钙素（Calcitonin，CT）,甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）,甲状腺素（3,5,3,5-四碘甲腺原氨酸，T4）,三碘甲腺原氨酸（3,5,3-三碘甲腺原氨酸，T3）,T3、T4的合成过程,一碘Tyr,TG-Tyr甲状腺球蛋白,+活性碘,+活性碘,3,5-二碘Tyr,2分子3,5-二碘TyrT4一碘Tyr+3,5-二碘TyrT3T3生理效应约为T4的5倍,T3、T4的生理功能,增加基础代谢率促进肌体生长、发育、分化,甲状腺机能异常,甲状腺机能亢进：甲状腺激素分泌过多突眼性甲状腺肿症甲状腺机能减退：甲状腺萎缩：幼年期呆小症成年期粘液性水肿山区缺碘：地方性甲状腺肿大（鹅颈项）,降钙素（Calcitonin，CT/TCT）,化学本质：蛋白质，32AA无种属特异性功能：降血钙，降血磷与甲状旁腺素作用相反靶器官：骨基质、肾脏,甲状旁腺激素（Parathormone，PTH）,化学本质：多肽，84AA功能：升血钙，降血磷甲状旁腺机能减退：肌肉痉挛，手足强直甲状旁腺机能亢进：骨质疏松/脱钙性骨炎1，25-二羟维生素D3：升血钙，升血磷,四、胰腺激素,胰岛素（Insulin）,胰岛素的形成,胰岛细胞分泌,胰岛素的生理功能,降低血糖：促进葡萄糖利用、促进（肝、肌）糖原合成、抑制肝糖原分解促进蛋白质、脂质合成代谢胰岛机能亢进：血糖过低，影响大脑功能胰岛机能减退：糖尿病,胰高血糖素(Glucagon),胰岛细胞分泌化学本质：29肽功能：促进肝糖原分解，升高血糖,五、肾上腺激素,肾上腺髓质分泌的激素：肾上腺素去甲/正肾上腺素肾上腺皮质分泌的激素：糖皮质激素盐皮质激素,肾上腺素（Adrenaline）与去甲肾上腺素（Noradrenaline）,结构,生物合成,前体：酪氨酸（Tyr）/苯丙氨酸（Phe）合成过程：,Phe,羟化,生物学功能,肾上腺素：促进肝糖原分解，升高血糖增加心跳频率强心剂收缩血管，非持续去甲肾上腺素：促进血管收缩，增高血压加压剂生血糖（弱作用）肌体应急能力：血糖，血压拟肾上腺素：麻黄素化学结构、生理功能相似,肾上腺皮质激素（类固醇激素）,结构类似胆固醇，为环戊烷多氢菲衍生物,分类：糖皮质激素：皮质酮、皮质醇、（11-脱氢皮质醇）可的松、11-脱氢皮质酮盐皮质激素：醛固酮、脱氧皮质醇、脱氧皮质酮功能：糖皮质激素：调节糖代谢：抑制糖氧化，促使蛋白质转化为糖，升高血糖减轻过敏反应，减轻炎症。盐皮质激素：调节水盐代谢：保钠排钾,六、性激素,分泌：性器官（睾丸、卵巢）、肾上腺皮质（少量）种类：雄激素、雌激素、孕激素化学本质：类固醇,雄激素,化学本质：19碳类固醇激素种类：睾酮、雄酮、雄烯二酮功能：促进性器官发育，促精子生成、第二性征显现；影响全身代谢,睾酮雄酮雄烯二酮,雌激素,化学本质：18碳类固醇激素种类：卵泡激素，黄体激素,卵泡激素,种类：雌二醇，雌三醇、雌酮功能：促进性器官发育，第二性征显现,雌二醇雌三醇雌酮,黄体激素,种类：主要为孕酮/黄体酮功能：促进受精卵着床、妊娠影响全身代谢,七、前列腺素（Prostaglandin，PG）,人体分布最广、效应最大的生物活性物质之一化学本质：脂肪酸（花生四烯酸）衍生物基本结构：前列腺酸（20碳羟基脂肪酸）种类（头结构）：PGA，PGB，PGC，PGD，PGE，PGF，PGH,花生四烯酸,前列腺酸,PGAPGBPGE,生理功能,生物效应广泛，对全身各个系统如生殖、心血管、呼吸和消化、神经系统及机体代谢过程等均有作用：激素调节物：调节某些激素活性平滑肌收缩：子宫平滑肌收缩引产舒张小血管不良作用：增加发炎效应，红肿、发热；阿司匹林干扰前列腺素合成抗炎,第三节激素的调控体系,一、下丘脑、垂体、腺体轴,下丘脑,释放因子,腺垂体,促激素,腺体,激素,靶细胞,抑制因子,生理效应,三大轴心：,下丘脑,腺垂体,甲状腺/肾上腺/性腺,二、反馈调节,激素靶细胞代谢产物对相应内分泌腺分泌活动的调节作用。,下丘脑,垂体,睾丸,三、激素间相互作用,协同作用：生长素、肾上腺素、糖皮质激素及胰高血糖素生血糖拮抗作用：胰岛素&胰高血糖素甲状旁腺激素&降钙素,第四节激素的作用原理,内、外环境改变,机体相关组织分泌激素,激素与靶细胞上的受体结合,靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变,激素作用机制,一、受体及其特征,受体（receptor）：细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合，再把识别和接受的信号正确无误地传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质(个别为糖脂)。配体(ligand)：能与受体呈特异性结合的生物活性分子第一信使.,受体的种类,膜受体(membranereceptor)：位于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体、单个跨膜受体胞内受体（intracellularreceptor）：位于细胞浆和细胞核中的受体，通常为DNA结合蛋白。,受体作用的特点,高度专一性亲和性可饱和性可逆性生物学效应,配体受体结合曲线,二、质膜激素受体的信息传递,大多数激素受体为质膜受体离子通道受体（CircularReceptor）G蛋白偶联受体（G-proteinCoupledReceptors,GPCRs）单个跨膜受体（Enzyme-linkedCell-surfaceReceptor）/受体酶,(一)环状受体配体依赖性离子通道,乙酰胆碱受体acetylcholinereceptorNa+通道,控制神经与肌肉细胞之间的电信号作用。乙酰胆碱结合后，钠离子通道开放，胞外Na+内流、细胞膜去极化、肌肉收缩。,(二)G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)/七个跨膜螺旋受体,1.受体结构的特点,多种神经递质及激素受体受体的N端可有不同的糖基化。胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。,AlfredG.Gilman&MartinRodbellsharedthe1994NobelPrizeforPhysiologyorMedicinefortheirdiscoveryofG-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsignaltransductionincells,2.G蛋白(guanylatebindingprotein),是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、三个亚基组成。有两种构象：非活化型-GDP活化型-GTP,G蛋白（Gprotein）是位于质膜胞浆侧,非活化型-GDP,G-蛋白活化,活化型-GTP,G-蛋白活性形式的转化,G蛋白的激活与失活:亚基具有GTPase活性,蛋白种类及作用,Gs（stimulatoryGprotein）与Gi（inhinhibitoryGprotein）,G-蛋白通过“第二信使”发挥作用,3.第二信使(secondarymessenger),EarlSutherland20世纪50年代初发现cAMP首次提出第二信使学说1971年获诺贝尔医学生奖,第二信使,在细胞内传递信息的小分子物质目前已确认的第二信使分子：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）、DAG（甘油二酯）、NO近年发现磷脂降解产物磷脂酸、神经酰胺等。,4.以cAMP为第二信使的信息传递cAMP-蛋白激酶途径,组成激素，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP（第二信使），蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA),G蛋白激活腺苷酸环化酶产生第二信使cAMP,G-蛋白调节机制,腺苷酸环化酶,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC),cAMP的合成与分解,cAMP不参与任何代谢途径，只起信号转到作用。,以cAMP为第二信使的激素,肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促黑激素、促脂解激素、加压素、促黄体生成素、甲状旁腺素等,一些通过cAMP介导的激素应答,cAMP的作用机理,cAMP作用于蛋白激酶A（cAMP-dependentproteinkinaseA，PKA）系统。PKA为4聚体别构酶：R调节亚基C催化亚基4聚体非活性状态游离催化亚基酶活性,PKA的作用,对代谢的调节作用:通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。如：肾上腺素调节糖原分解的级联反应。,肾上腺素膜受体,G-蛋白,激素作用的高效性级联放大,5.霍乱毒素和百日咳毒素的作用机制,霍乱毒素和百日咳毒素皆通过对G-蛋白的共价修饰发生作用霍乱毒素（choleratoxin）：霍乱肠毒素（choleraenterotoxin）霍乱菌产生的外毒素百日咳毒素：（PertussisToxin）：百日咳杆菌的主要毒性因子,霍乱毒素（A亚基5B亚基87kD）及受体（GM1）结构,作用机制,使Gs-Arg发生ADP-核糖基化修饰。亚基失去GTPase活性。腺苷酸环化酶持续活性，cAMP水平。肠粘膜细胞水盐代谢紊乱。腹泻、呕吐,霍乱毒素引发的反应,NAD+,百日咳毒素,使Gi-Cys发生ADP-核糖基化修饰。阻止Gi蛋白亚基上GDP被GTP取代。失去对腺苷酸环化酶的抑制作用。结果cAMP浓度增加。大量的体液分泌进入肺，引起严重的咳嗽。,6.以cGMP和NO为第二信使的信息传递,cGMP与cAMP产生、灭活、介导激素生理效应方式相似cGMP与cAMP生理作用有拮抗效应细胞中cAMP水平升高，通常cGMP水平降低：平滑肌cAMP收缩；cGMP松弛,细胞中有2类鸟苷酸环化酶（GC）,单跨膜的受体酶：可被激素激活可溶性胞浆酶：含血红素辅基，可被NO激活，使cGMP浓度升高。,cGMP的调节,通过调节Na+-Ca2+离子通道，介导视网膜光信号的传导。通过激活PKG（cGMP激活的蛋白激酶）调节多种生理功能如：使平滑肌舒张，抑制血小板黏附聚集和分泌等。,视觉感受器中的G蛋白,视觉感受器的换能：光信号Rh激活Gt活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMP减少Na+离子通道关闭离子浓度膜超极化神经递质释放减少视觉反应。,NO1种新的细胞信使,通过激活胞浆可溶型鸟苷酸环化酶，使cGMP浓度升高，血平滑肌舒张。作为气体信息分子参与免疫系统和神经系统的调节。既有第一信使的作用又有第二信使的作用。还能对细胞产生毒性作用。,NO的合成,NO通过血管内皮细胞发生作用,TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1998fortheirdiscoveriesconcerningnitricoxideasasignallingmoleculeinthecardiovascularsystem,RobertF.FurchgottLouisJ.IgnarroFeridMurad,Nitroglycerine,a100yearoldexplosiveandheartmedicine,AlfredNobelsufferedfromanginapectorisandwasprescribednitroglycerine.Inalettertoafriendhewrote:“ItsoundsliketheironyoffatethatIhavebeenprescribednitroglycerineinternally”.,硝酸甘油,7.以IP3、DAG和Ca2+为第二信使的调节,磷脂酰肌醇途径胞外信号分子与细胞表面Gq蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），产生1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）第二信使促甲状腺激素释放因子、加压素、催产素、胃泌素等,组成激素，G蛋白磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)钙调蛋白、CaM激酶,IP3、DAG的产生,4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）,信号分子与细胞表面Gq蛋白耦联型受体结合产生第二信使,