类风湿关节炎 7

类风湿关节炎,Rheumatoidarthritis，RA,类风湿关节炎,类风湿关节炎是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫疾病。基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终可能导致关节畸形和功能丧失。本病呈全球性分布（患病率0.51左右），是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。因此早期诊断、早期治疗至关重要。我国RA的患病率为0.320.36左右。,病理,RA的基本病理改变是滑膜炎和血管炎滑膜炎是关节表现的基础；血管炎是关节外表现的基础，血管炎是RA预后不良的因素之一,关节囊是由跨过关节附于邻近骨，纤维组织所构成的膜性囊，密封关节腔。关节囊分为内、外两层，外层为厚而坚韧的纤维层，由致密结缔组织构成。关节囊的内层为滑膜层，薄而柔软，由血管丰富的疏松结缔组织构成，并移行于关节软骨的周缘，与骨外膜有坚固连接。滑膜层产生滑膜液，可提供营养，并起润滑作用,急性期滑膜表现为渗出性和细胞浸润性。滑膜下层小血管扩张，内皮细胞肿大、细胞间隙增大，间质有水肿和中性粒细胞浸润。,病变进入慢性期，滑膜变得肥厚，形成许多绒毛样突起，突向关节腔内或侵入到软骨和软骨下的骨质。绒毛又名血管翳，有很强的破坏性，是造成关节破坏、畸形、功能障碍的病理基础。,这种绒毛在显微镜呈现为滑膜细胞层由原来的1-3层增生到510层或更多，其中大部分为具有巨噬细胞样功能的A型细胞及成纤维细胞样的B型细胞。滑膜下层有大量淋巴细胞，呈弥漫状分布或聚集成结节状，如同淋巴滤泡。其中大部分为CD4+T细胞，其次为B细胞和浆细胞。另外尚出现新生血管和大量被激活的成纤维样细胞以及随后形成的纤维组织。,血管炎发生在RA关节外的任何组织。它累及中、小动脉和（或）静脉，管壁有淋巴细胞浸润、纤维素沉着，内膜有增生，导致血管腔的狭窄或堵塞。,类风湿结节,类风湿结节是血管炎的一种表现，常见于关节伸侧受压部位的皮下组织，也可发生于任何内脏器官。结节中心为纤维素样坏死组织，周围有上皮样细胞浸润，排列成环状，外被以肉芽组织。肉芽组织间有大量的淋巴细胞和浆细胞。提示本病活动。,病因RA的病因和发病机制不完全清楚。MHC-抗原以及各种炎症介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的作用都被深入研究过，但其发病机制仍不完全清楚,（一）环境因素,目前认为一些感染如细菌、支原体和病毒等可能通过感染激活T、B淋巴细胞，分泌致炎因子，产生自身抗体，影响RA的发病和病情进展，感染因子某些成分也可通过分子模拟导致自身免疫性反应。,（二）遗传易感性,许多地区和国家进行研究发现HLA-DR4单倍型与RA的发病相关。,(三）免疫紊乱,免疫紊乱是RA主要的发病机制，活化的CD4+T细胞和MHC-II型阳性的抗原递呈细胞（APC）浸润关节滑膜。滑膜的巨噬细胞等活化，使细胞因子TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜处于慢性炎症状态。TNF-a进一步破坏关节软骨和骨，结果造成关节畸形。IL-1是引起RA全身性症状如低热、乏力、急性期蛋白合成增多的主要细胞因子，是造成C反应蛋白和血沉升高的主要因素。,B细胞激活分化为浆细胞，分泌大量免疫球蛋白。其中有多种自身抗体如类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体等。RA患者中过量的Fas分子或Fas分子和Fas配体比值的失调都会影响滑膜组织细胞的正常凋亡，使只人滑膜炎免疫反应得以持续。,RA发生于任何年龄，80发病于3550岁，女性患者约3倍于男性。RA的临床表现多样，从主要的关节症状到关节外多系统受累的表现。RA多以缓慢而隐匿的方式起病，在出现明显关节症状前可有数周的低热，少数患者可有高热、乏力、全身不适、体重下降等症状，以后逐渐出现典型关节症状。少数则有较急剧的起病，在数天内出现多个关节症状。,临床表现,（一）关节表现,可分滑膜炎症状和关节结构破坏的表现。前者经治疗后有一定可逆性，但后者一经出现很难逆转。RA病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎均可出现，常伴有晨僵。,1晨僵患者长时间不活动后，多于清晨醒后，关节部位出现发僵和发紧感，活动后这种感觉可以得到明显改善。持续时间至少1小时者意义较大。晨僵出现在95以上的RA患者。晨僵持续时间和关节炎症的程度呈正比，它常被作为观察本病活动指标之一。其他病因的关节炎也可出现晨僵，但不如本病明显和持久。原因：滑膜特别是关节周围组织的水肿机械性地限制了关节的正常活动，从而出现僵硬。,2关节痛与压痛关节痛往往是最早的症状，就诊的主要原因。程度因人而异。最常出现的部位为腕、掌指关节、近端指间关节，其次是足趾、膝、踝、肘、肩等关节。多呈对称性、持续性，疼痛的关节往往伴有压痛，受累关节的皮肤出现褐色色素沉着。,3关节肿多因关节腔内积液或关节周围软组织炎症引起，病程较长者可因滑膜慢性炎症后的肥厚而引起肿胀。凡受累的关节均可肿胀，常见的部位为腕、掌指关节、近端指间关节、膝等关节，亦多呈对称性。,4关节畸形见于较晚期患者，关节周围肌肉的萎缩、痉挛则使畸形更为加重。最为常见的晚期关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及“纽扣花样”表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直失去关节功能。超过10%的RA患者在患病的最初2年会出现手的小关节畸形。关节畸形一旦形成便不可逆持续存在，因此早期治疗预防关节畸形甚为重要。,5特殊关节(1)、颞颌关节出现于14的RA患者，早期表现为讲话或咀嚼时疼痛加重，严重者有张口受限。(2)颈椎的可动小关节及周围腱鞘受累出现颈痛、活动受限，有时甚至因颈椎半脱位而出现脊髓受压。(3)肩、髋关节其周围有较多肌腱等软组织包围，由此很难发现肿胀。最常见的症状是局部痛和活动受限，髋关节往往表现为臀部及下腰部疼痛。,6关节功能障碍关节肿痛和结构破坏都引起关节的活动障碍。美国风湿病学会将因RA而影响生活的程度分为四级：I级:能照常进行日常生活和各项工作；II级:可进行一般的日常生活和某种职业工作，但参与其他项目活动受限；III级:可进行一般的日常生活，但参与某种职业工作或其他项目活动受限；IV级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。,(二)关节外表现,1类风湿结节是本病较常见的关节外表现，可见于2030的患者，多位于关节隆突部及受压部位的皮下，如前臂伸面、肘鹰嘴突附近、枕、跟腱等处。其大小不一，结节直径由数毫米至数厘米、质硬、无压痛、对称性分布。此外，几乎所有脏器如心、肺、眼等均可累及。其存在提示本病的活动。,2类风湿血管炎RA患者的系统性血管炎少见，体格检查能观察到的有指甲下或指端出现的小血管炎，其表现和滑膜炎的活动性无直接相关性，少数引起局部组织的缺血性坏死。眼受累多为巩膜炎，严重者因巩膜软化而影响视力。RF阳性的患者可出现亚临床型的血管炎，如无临床表现的皮肤和唇腺活检可有血管壁免疫物质的沉积，亚临床型血管炎的长期预后尚不明确。,3肺肺受累很常见，其中男性多于女性，有时可为首发症状。(1)肺问质病变是最常见的肺病变，见于约30的患者，逐渐出现气短和肺功能不全，少数出现慢性纤维性肺泡炎则预后较差。肺功能和肺影像学检查异常，特别是高分辨CT有助早期诊断。,(2)结节样改变肺内出现单个或多个结节，为肺内的类风湿结节表现。结节有时可液化，咳出后形成空洞。(3)胸膜炎见于约10的患者。为单侧或双侧性的少量胸腔积液，偶为大量胸腔积液。胸水呈渗出性，糖含量很低。(4)肺动脉高压一部分是肺内动脉病变所致，另一部分为肺间质病变引起。(5)caplan综合征:尘肺患者合并RA时易出现大量肺结节，称之为Caplan综合征，也称类风湿性尘肺病。临床和胸部X线表现均类似肺内的类风湿结节，数量多，较大，可突然出现并伴关节症状加重。病理检查结节中心坏死区内含有粉尘。,4心脏受累急性和慢性的RA患者都可以出现心脏受累，其中心包炎最常见，多见于RF阳性、有类风湿结节的患者，但多数患者无相关临床表现。通过超声心动图检查约30出现小量心包积液。,5胃肠道患者可有上腹不适、胃痛、恶心、纳差、甚至黑粪，多与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关，很少由RA本身引起。6肾本病的血管炎很少累及肾，偶有轻微膜性肾病、肾小球肾炎、肾内小血管炎以及肾脏的淀粉样变等报道。,7神经系统神经受压是RA患者出现神经系统病变的常见原因。受压的周围神经病变与相应关节的滑膜炎的严重程度相关。最常受累的神经有正中神经、尺神经以及桡神经，如正中神经在腕关节处受压而出现腕管综合征。随着炎症的减轻，患者的神经病变逐渐减轻，但有时需要手术减压治疗。脊髓受压表现为渐起的双手感觉异常和力量的减弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。多发性单神经炎则因小血管炎的缺血性病变所造成。,8血液系统患者的贫血程度通常和病情活动度相关，尤其是和关节的炎症程度相关。RA患者的贫血一般是正细胞正色素性贫血，本病出现小细胞低色素性贫血时，贫血可因病变本身或因服用非甾体抗炎药而造成胃肠道长期少量出血所致；此外，与慢性疾病性贫血的发病机制有关，在患者的炎症得以控制后，贫血也可以得以改善。在病情活动的RA患者常见血小板增多，其增高的程度和滑膜炎活动的关节数正相关，并受关节外表现的影响，血小板增高的机制还不是很明确。,Felty综合征是指RA患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。RA患者出现Felty综合征时并非都处于关节炎活动期，其中很多患者合并有下肢溃疡、色素沉着，皮下结节，关节畸形，以及发热、乏力、食欲减退和体重下降等全身表现。,9干燥综合征约3040RA患者在疾病的各个时期均可出现此综合征，随着病程的延长，干燥综合征的患病率逐渐增多。口干、眼干是此综合征的表现，但部分患者症状不明显，必须通过各项检查证实有干燥性角、结膜炎和口干燥征。,实验室及辅助检查,(一)血象有轻至中度贫血。活动期患者血小板可增高。白细胞及分类多正常。(二)炎性标志物血沉和C反应蛋白(CRP)常升高，并且和疾病的活动度相关。(三)自身抗体检测自身抗体有利于RA与其他炎性关节炎如银屑病关节炎、反应性关节炎和退行性关节炎的鉴别。RA新的抗体不断被发现，其中有些抗体诊断的特异性较RF明显提高，且可在疾病早期出现，如抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体，抗核周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)等。,1类风湿因子（RF）可分为IgM、IgG和IgA型。在常规临床工作中主要检测IgM型RF，它见于约70的患者血清，其滴度一般与本病的活动性和严重性呈比例。但RF并非RA的特异性抗体，甚至在5的正常人也可以出现低滴度的RF，因此RF阳性者必须结合临床表现，方能诊断本病。,2抗角蛋白抗体谱有抗核周因子(APF)抗体、抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)和抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体。这组抗体的靶抗原为细胞基质的聚角蛋白微丝蛋白(filaggrin)，环瓜氨酸肽是该抗原中主要的成分，因此抗CCP抗体在此抗体谱中对RA的诊断敏感性和特异性高，已在临床中普遍使用。这些抗体有助于RA的早期诊断，尤其是血清RF阴性、临床症状不典型的患者。,(四)免疫复合物和补体70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性患者。在急性期和活动期，患者血清补体均有升高，只有在少数有血管炎者出现低补体血症。(五）关节滑液正常人关节腔内的滑液不超过3.5ml。在关节有炎症时滑液增多，滑液中的白细胞明显增多，达2000*10675000*106/L，且中性粒细胞占优势，其黏度差，含葡萄糖量低（低于血糖）,影像学,X线平片对RA诊断、关节病变分期、病变演变的监测均很重要X线（分四期）期：关节端的骨质疏松，关节周围软组织肿胀影期：关节间隙狭窄期：关节面呈虫蚀样破坏期：关节强直和半脱位其他包括关节CT及MRI，它们对诊断早期RA有帮助。MRI可以显示关节软组织早期病变，如滑膜水肿、骨破坏病变的前期表现骨髓水肿等。CT可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏。,RA诊断标准,目前RA的诊断采用ACRl987年修订的分类标准关节内或周围晨僵持续至少1小时；至少同时有3个关节区软组织肿或积液；腕、掌指、近端指间关节区中，至少1个关节区肿胀对称性关节炎；有类风湿结节；血清RF阳性(所用方法正常人群中不超过5阳性)；X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙狭窄)。符合以上7项中4项者可诊断为RA(第一至第四项病程至少持续6周)。,建立此新分类标准的目的是早期发现那些容易发展为持续性、侵蚀性关节炎的高危患者，早期诊断，从而使这些患者从早期抗风湿治疗中获益更多，预防并发症的的出现。,2010年ACR/EULAR共同制订的RA分类标准,A关节受累情况（0-5分）1个大关节0分210个大关节1分13个小关节（有或无大关节受累）2分410个小关节（有或无大关节受累）3分10个关节受累（至少有1个小关节受累）5分受累关节指任何可能提示急性滑膜炎的关节（关节肿胀疼痛）。小关节包括:掌指关节、近端指间关节、第25跖趾关节、腕关节;大关节指肩、肘、髋、膝和踝关节。B血清学检测（0-3分）RF和CCP均阴性0分RF或CCP低滴度阳性2分RF和CCP高滴度阳性3分,2010年ACR/EULAR共同制订的RA分类标准,C急性时相反应（0-1分）CRP和ESR均正常0分CRP或ESR升高1分D病程（0-1分1）6周0分6周1分A-D各项评分相加；积分6分归为明确的RA,RA鉴别诊断,(一)骨关节炎（OA）为退行性骨关节病，本病多见于50岁以上者。主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿、积液。手指骨关节炎常常影响远端指间关节，在远端指间关节出现赫伯登结节和近端指关节出现布夏尔结节时有助于诊断。OA大多数患者血沉正常，RF阴性或低滴度阳性。X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。,在手指远端指尖关节背侧出现骨性增生的结节，称为赫伯登结节。继而在近端指间关节出现类似结节，称为布夏尔结节。由于结节性增生，手指各节可向尺侧或桡侧偏斜、构成蛇样手指。,(二)强直性脊柱炎主要侵犯脊柱，当周围关节受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与RA相鉴别。AS多见于青壮年男性，外周关节受累以非对称性的下肢大关节炎为主，极少累及手关节，骶髂关节炎具典型的x线改变。可有家族史，90以上患者HLA_B27阳性。血清RF阴性。,(三)银屑病关节炎本病多发生于皮肤银屑病后若干年，其中3050的患者表现为对称性多关节炎，与RA极为相似。其不同点为本病累及远端指关节处更明显，且表现为该关节的附着端炎和手指炎。同时可有骶髂关节炎和脊柱炎，血清RF多阴性。,（四）其他疾病所致的关节炎：SS，SLE等其他风湿疾病均可有关节受累，但是这些疾病多有相应的临床表现和特征性自身抗体，一般无骨侵蚀。,治疗RA不能根治,早期治疗联合用药方案个体化达标治疗,一般治疗,休息关节制动功能锻炼物理疗法外用药,药物治疗,一非甾体抗炎药（NSAIDs）二缓解病情抗风湿药（DMARDs）三糖皮质激素（GC）四植物药（中药）五生物制剂,非甾体抗炎药（NSAIDs）,作用机理：抑制环氧化酶COX活性,减少前列腺素产生，达到镇痛消肿作用。,环氧化酶分为两种COX-1：表达于胃肠道、肾脏、血小板等，主要作用：维持消化道粘膜，调整肾脏血浆流量。COX-2：在炎症时表达增加，促进炎症组织中前列腺素合成，对于调节肾小球血流、肾水电解质平衡也很重要。,同时抑制COX-1，COX-2的NSAIDs称非选择性COX抑制剂。而主要抑制COX-2的称为选择性COX-2抑制剂。,NSAIDs副作用,消化道反应：恶心呕吐，消化道出血肾脏损害：浮肿、高血钾、肾衰肝脏损伤：肝酶学升高血液系统损害：白细胞和血小板减小等选择性COX-2抑制剂：明显提高NSAIDs的安全性，减少了消化道不良反应，尤其上消化道出血和抗血小板作用。但个别选择性COX-2抑制剂，增加心血管不良事件。,NSAID药物应用注意事项,1.一种药物足量应用12周无效后，再更换另一种。2.避免两种或两种以上同时服用，尽可能最低有效剂量，短疗程。3.有溃疡病者宜选用COX-2抑制剂，或其他NSAIDs加用质子泵抑制剂。4.老年人选择半衰期短，较小剂量的NSAIDs5.心血管高危人群应谨慎选用NSAIDs，如需使用建议使用乙酰氨基酚或萘普生5.肝肾功能不全者，慎用6.注意血常规，肝肾功的定期监测。,布洛芬,Brufen（芬必得）,400mgtid,洛索洛芬,loxonin（乐松）,60mgtid,双氯酚酸钠,Votalin（扶他林）,25mgtid,塞来昔布celecoxib（西乐葆）,200mgqd,缓解病情抗风湿药（DMARDs）,本类药物比NSAID起效慢（约16个月），故又称为慢作用药。DMARD除能改善RA患者的关节症状外，尚能阻止关节结构的破坏，保护关节功能，延缓病情进展。因此应及早应用。药物的选择和应用的方案要根据患者病情活动性、严重性和进展而定，视病情可单用也可采用两种及以上DMARDs药物联合使用。甲氨蝶呤（MTX)应作为RA的首选用药，并将它作为联合治疗的基本药物。如无效或不能耐受，可选其他DMARDs药物。各个有其不同的作用机制及不良反应,甲氨喋呤（MTX）,通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化淋巴细胞合成受阻。是目前治疗RA的首选药物用法：7.5mg20mg/天，每周1次，顿服。46周起效。疗程至少半年。副作用：消化道反应，肝酶升高，骨髓抑制，肺间质病。服用期间应适当补充叶酸，定期复查血常规，肝功能。,柳氮磺吡啶（SASP）,商品名：维柳芬。SASP在肠道分解为5-氨基水杨和磺胺吡啶，前者抑制前列腺素合成用法1.0g，日3次口服，由小剂量开始，一般48周后起效。副作用：消化道反应，皮疹肝功损害血液系统损害注意：磺胺过敏者禁用！,来氟米特（LEF）,商品名：爱若华。抑制二氢乳清酸脱氢酶而抑制嘧啶核苷酸合成，使活化淋巴细胞合成受阻。用法：10-20mg/d，一般36周起效。由于LEF和MTX通过不同环节抑制细胞增生，故两者合用有协同作用。副作用：胃肠道副反应肝酶学升高高血压白细胞减少皮疹、脱发,硫酸羟氯喹（HCQ）,属抗疟药。HCQ减弱APC的抗原递呈功能，减少IL-1分泌。用法为100mg200mg，日2次口服。起效慢，服用34个月时，疗效达到高峰。副作用：最主要的是引起视网膜变性，出现视物盲点，眼底有“牛眼”样改变。因此每半年查一次眼底。缓慢型心律失常者禁用。,金制剂,抑制单核巨噬细胞分泌IL1。口服金制剂，金诺芬，商品名为瑞得，3mg，日2次不良反应:皮疹腹泻白细胞减少蛋白尿,青霉胺（D-penicillamine）,通过巯基改变T细胞等受体功能，改变细胞反应性，抑制免疫功能。用法为：125mg，日2次口服，若无不适半月后加倍，可达500750mg/d，23月起效，有效后减至可维持量250mg/d副作用较多，如消化道反应，肝、肾损害，骨髓抑制等。特别是长期服药易出现肾损害，临床已较少应用。,环孢素（CsA）,通过抑制IL-2的合成和释放，改变T细胞的反应性，抑制了免疫功能。环孢素是近年来治疗RA的免疫抑制剂，与上述免疫抑制剂相比，本药的优点是无骨髓抑制作用，用于治疗重症RA。常用剂量为35mg/kg.d。通常为100mg，日二次口服，有效后，减为维持量100mg/d。主要副作用有肝肾损害，高血压，胃肠道反应，齿龈增生及多毛等。,环磷酰胺（CTX）,交联DNA和蛋白，使细胞生长受阻。CTX较少用于RA，只是在上述多种药物治疗后仍难以缓解的特殊情况下应用。用法：0.4g/次，每周1次，静滴，23周后改为0.6g/次，每月1次。副作用：脱发，消化道反应，肝脏损害，骨髓抑制，出血性膀胱炎，性腺抑制等。,硫唑嘌呤,抑制核酸的生物合成，防止细胞的增生口服剂量100mg，50mg维持。副作用：骨髓抑制明显。肝肾功能异常和低血压。,联合用药治疗RA,主要联合用药方法包括：MTX，LEF，HCQ，SASP中任意选择2种或3种。也考虑环孢素，青霉胺等与上述药物联合使用。总之，应根据患者的病情和个体情况选择不同的联合用药方法。,糖皮质激素,糖皮质激素本药有强大的抗炎作用，在关节炎急性发作可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而调整，一般应不超过泼尼松每日10mg，可使关节炎症状得到迅速而明显地缓解，改善关节功能。有系统症状如伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可予泼尼松每日量为3040mg中等量或大量，症状控制后递减。部分病人以每日10mg或低于10mg维持。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改