第十一章-内分泌

第十一章内分泌,教学目标：掌握激素的概念和作用方式，激素的分类及作用机制。掌握下丘脑调节肽及几种主要激素(生长素，甲状腺激素，甲状腺旁腺激素，肾上腺糖皮质激素，胰岛素等)的生物学作用及其分泌调节，应激和应急反应的概念。课时：2,第一节概述内分泌系统与神经系统在功能上紧密联系，相互作用，共同实现对机体各器官的调节，维持内环境的相对稳定。机体重要的内分泌腺有脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺和性腺等。现在认为，机体许多器官、组织都有内分泌的功能，故有胃肠内分泌、心脏内分泌、肾脏内分泌和神经内分泌等。,激素：由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经血液或组织液传递，发挥其调节作用的化学物质-激素(hormone)。远距分泌：经血液运输至远距离的靶组织而发挥作用的方式。旁分泌：不经血液运输，仅由组织液扩散而作用于临近细胞的方式。自分泌：内分泌细胞所分泌的激素在局部扩散又返回作用于自身的方式。激素作用的特定部位称为靶器官、靶组织、靶细胞。,一、激素的分类按其化学结构分两类：(一)氮激素1.肽类和蛋白质类激素:主要有下丘脑调节肽、降钙素、胃肠激素等。2.胺类激素:有肾上腺素、去甲肾上腺素、甲状腺素。(二)类固醇(甾体)激素由肾上腺皮质和性腺分泌的激素，如皮质醇、醛固酮、雌激素、孕激素、雄激素等。,二、激素作用的一般特性(一)激素-受体特异性(二)信号放大系统激素在血液中的浓度很低，一般都在ng/100ml甚至pg/100ml数量级。当与受体结合后，在细胞内发生一系列酶促放大作用。(三)反馈调节(四)多样化效应(五)激素的协同与拮抗协同作用、颉颃、允许作用作用、竞争作用,三、激素作用的机制：(一)激素的受体1.受体的分类(1)细胞膜受体：非脂溶性激素与这类受体结合发挥作用。(2)细胞内受体：脂溶性激素与这类受体结合发挥作用。这类受体分胞浆受体与核受体。2.受体的调节指对受体的数量及与受体的亲和力的调控和影响。,膜外N端：识别、结合第一信使,膜内C端：激活G蛋白,(二)含氮激素的作用机制第二信使学说1.G蛋白偶联受体介导-cAMP第二信使模式,神经递质、激素等（第一信使）,兴奋性G蛋白(GS),激活腺苷酸环化酶(AC),ATP,cAMP（第二信使）,细胞内生物效应,激活cAMP依赖的蛋白激酶A,结合G蛋白偶联受体,激活G蛋白(与、亚单位分离),膜外N端：识别、结合第一信使,膜内C端：激活G蛋白,2.G蛋白偶联受体介导-IP3/DG第二信使模式,激素（第一信使）,结合G蛋白偶联受体,兴奋性G蛋白(GS),激活磷脂酶C(PLC),PIP2,(第二信使）IP3和DG,激活蛋白激酶C,内质网释放Ca2+,激活G蛋白(与、亚单位分离),细胞内生物效应,3.酶偶联受体介导-受体酪氨酸激酶信号通路模式,生长因子、胰岛素,与受体酪氨酸激酶结合,细胞内生物效应,膜受体与酶是同一蛋白分子，本身具有酶活性，又称受体酪氨酸激酶。,膜外N端：识别、结合第一信使膜内C端：具有酪氨酸激酶活性,(三)类固醇激素的作用机制基因表达学说,激素进入细胞膜,与胞浆受体结合H-R复合物,H-R复合物进入核内,H-R复合物与核内受体结合,此复合物结合在染色质的非蛋白质的特异位点上,调控DNA转录过程,细胞内生物效应,H-R复合物,第二节下丘脑的内分泌调节机能,一、下丘脑与腺垂体的机能联系,下丘脑,N垂体,下丘脑垂体束,下丘脑,腺垂体,垂体门脉,下丘脑-腺垂体-靶腺轴,二、下丘脑调节肽,第三节垂体,一、腺垂体激素腺垂体激素有：生长素、催乳素、促黑(色素细胞)激素、促甲状腺素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素(卵泡刺激素和黄体生成素)。(一)生长素（growthhormoneGH）静息状态下，血清中成年男性GH浓度为15g/L(女性略高于男性)。GH的分泌呈脉冲节律性(14h/脉冲)，睡眠时分泌明显增加。,1.生长素的作用：(1)促进生长发育：幼年时期缺乏侏儒症；幼年时期过多巨人症；成年后过多肢端肥大症。,(2)促进物质代谢：蛋白质：促进蛋白质的合成。脂肪：GH能促进脂肪分解，增强脂肪酸氧化，减少组织的脂肪量。GH过量因脂肪酸氧化抑糖氧化。糖：GH生理量可刺激胰岛素分泌加强糖利用；GH过量则抑制糖的利用血糖垂体性糖尿病。,2.生长素的分泌调节：,下丘脑,GHRH,GHRIH,腺垂体,IGF,GH,甲状腺素雌激素雄激素,血糖降低氨基酸慢波睡眠应激刺激,下丘脑激素：GH、IGF的反馈调节：代谢产物：睡眠：运动、应激、性激素：,cAMP/Ca2+（第二信使）,(二)催乳素(prolactionPRL)1.PRL的作用：催乳素的主要作用是促进乳腺生长发育，引起和维持成熟的乳腺泌乳；调节月经周期。对乳腺的作用：青春期乳腺的发育主要依靠雌激素(促进乳腺导管的发育)和孕激素(促进乳腺小叶的发育)的作用。妊娠期乳腺的发育是催乳素、雌激素、孕激素共同作用，但此时雌激素却颉颃催乳素的生乳作用。因此，只有分娩后雌激素催乳素才具有生乳作用。,对性腺的作用：女性：在PRL与LH配合，促进黄体形成并维持孕激素的分泌。高浓度的PRL通过负反馈抑制作用下丘脑GnRH腺垂体FSH、LH抑制排卵。男性：PRL能促进前列腺和精囊腺的生长，加强LH促进睾酮的合成。,2.PRL的分泌调节：,下丘脑,PRF,PIF,腺垂体,PRL,吸吮乳头应激刺激,下丘脑激素：吸吮乳头反射：应激刺激：,注：对下丘脑分泌的PRF和PIF的提纯尚未成功。PRF可能为多种激素，包括TSH、VIP、PRL等。PIF一般认为是DA(DA为下丘脑唯一的非肽类调节垂体激素)。,二、神经垂体激素,视上核主要合成抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)；室旁核主要合成催产素(oxytocin，OXT)。,神经垂体不含腺体细胞，不能合成激素；是贮存和释放激素的部位。,视上核、室旁核,ADH、OXT和运载蛋白,下丘脑垂体束,ADH、OXT和运载蛋白,ADH、OXT和运载蛋白,释放,Ca2+,(一)催产素(oxytocin，OXT)1.OXT的作用：OXT具有刺激乳腺和子宫的双重作用，以刺激乳腺的作用为主。(1)对乳腺的作用：使乳腺泡和导管肌上皮收缩，乳汁排出。OXT还可维持乳腺继续泌乳，不致萎缩。(2)对子宫的作用：对妊娠子宫有强烈收缩作用;对非孕子宫的收缩作用较小,但利于精子的运行。2.OXT的分泌调节：(1)吸吮乳头引起的N-体液反射(射乳反射)：(2)分娩时产道压迫引起的N-体液反射：,吸吮乳头产道压迫,下丘脑N垂体,N-体液反射,OXT合成分泌,(二)抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)1.抗利尿作用2.缩血管作用3.释放ACTH作用(三)促黑激素(melanophore-stimulatinghormoneMSH)MSH能促使黑色素细胞合成黑色素。,第四节甲状腺,甲状腺激素主要有：四碘甲腺原氨酸(T4)-又称甲状腺素，三碘甲腺原氨酸(T3)，逆三碘甲腺原氨酸(rT3)。在腺体或血液中T4的含量占绝大多数，但T3的活性比T4强约10倍。,一、甲状腺激素的合成与代谢,甲状腺激素是以碘和酪氨酸为原料在甲状腺腺泡细胞内合成的。,(一)甲状腺激素的合成,甲状腺激素的合成步骤:腺泡聚碘；I-活化；酪氨酸碘化;碘化酪氨酸的偶联(缩合)。,I,(二)甲状腺激素的贮存、释放、运输和代谢1.贮存合成后的T3、T4仍然结合在TG分子上，贮存于腺泡腔内。（贮量T4T3）2.释放当甲状腺受到TSH刺激后，腺泡细胞将腺泡腔内的TG胞饮摄入细胞内，TG与溶酶体融合，在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分离出T3和T4,释放入血，MIT和DIT在脱碘酶作用下而脱碘，脱下的碘供重新合成甲状腺素。,3.运输T3、T4释放入血后，以结合状态(与3种血浆蛋白结合)和游离状态二种形式运输。T4主要以结合型存在(占99以上)，T3主要以游离型存在。只有游离型才有生物活性，T3的生物活性比T4约大5倍。结合型与游离型可以互相转换，使游离型的T4与T3在血中保持一定浓度。,4.代谢T3的半衰期为1.5天，T4的半衰期为7天。T3与T4的20在肝脏、80在靶组织中被脱碘酶脱碘降解。,二、甲状腺激素的生理作用(一)对代谢的影响1.能量代谢T3与T4最显著的作用是加速机体绝大多数细胞的能量代谢，使机体耗氧量和产热量增加，基础代谢率(BMR)升高。,2.蛋白质、脂肪和糖代谢(1)蛋白质代谢T3与T4生理剂量能促进蛋白质的合成；大剂量时则促进蛋白质的分解(骨骼肌蛋白分解肌缩无力，骨组织蛋白分解骨质疏松、血钙增加)。,(2)脂肪代谢T3与T4促进脂肪酸氧化，增强胰高血糖素对脂肪的分解和脂肪酸氧化。虽能促进胆固醇的合成，但更明显的作用是通过肝加速胆固醇的降解。,(3)糖代谢T3与T4生理剂量有降低血糖的作用,T3与T4对三大物质的代谢既有促进作用又有分解作用。剂量大时主要是分解作用，小剂量时促进蛋白质和糖原的合成。,(二)对生长发育的作用T4、T3促进生长发育的机制：诱导某些生长因子的合成，促进N元轴突和书突的形成，促进髓鞘及胶质细胞的生长；促进长骨的生长发育；促进腺垂体分泌DH和对GH有允许作用。,婴幼儿缺乏甲状腺素将患呆小病。预防呆小病应从妊娠期开始，积极治疗甲减和地方性甲状腺肿的孕妇；治疗呆小病必须在出生3个月前补充T4、T3,否则难以奏效。,(三)对各器官系统的作用1.神经系统T4、T3具有促进CNS和交感神经系统的兴奋性。2.心血管系统T4、T3能使心率，心缩力，心输出量。T3能增加心肌细胞膜上的受体的数量，增强肾上腺素刺激心肌细胞内cAMP的生成；促进肌质网Ca2+释放，增强心缩力。,3.其他甲状腺素可增加消化管的运动和消化腺的分泌。甲状腺素对NE的溶解脂肪作用、GH的长骨生长作用具有允许作用。甲状腺激素对维持正常的月经及泌乳也有作用。,下丘脑|腺垂体|甲状腺轴：自动控制回路的调节,三、甲状腺功能的调节,其他：N、激素等影响,甲状腺自身调节,下丘脑,生长抑素,生长素,皮质醇,雌激素,+,-,寒冷、睡眠,应激,内外环境刺激：寒冷、应激、妊娠,TRH,腺垂体,TSH,甲状腺,甲状腺激素,长负反馈,生长抑素生长素皮质醇,？,下丘脑,雌激素,第五节肾上腺一、肾上腺皮质的内分泌(一)皮质激素的种类、运输和灭活1.种类肾上腺皮质由三层上皮细胞组成，从外向内依次为：球状带、束状带和网状带。球状带：盐皮质激素（醛固酮）束状带：糖皮质激素（皮质醇）网状带：性皮质激素(少量的雄性激素和微量的雌二醇，亦可分泌皮质醇)。这三类激素都是固醇衍生物，故统称为甾体激素。,2.运输皮质醇分泌入血后，与血中皮质类固醇结合球蛋白(CBG)、白蛋白结合，其中以与CBG结合为主。醛固酮与血中白蛋白及CBG结合很少，主要以游离状态存在和运输。性激素与其专一的结合蛋白结合后在血中运输。3.灭活肾上腺皮质激素代谢灭活的主要场所是肝脏。灭活产生葡萄糖醛酸脂和硫酸脂及非结合代谢物，随尿液排出。,(二)糖皮质激素的生理作用,血糖浓度,1.对物质代谢的作用(1)糖：促进肝糖原异生抑制胰岛素与受体结合（外周组织对糖的摄取和利用）糖皮质激素具有抗胰岛素的作用。糖皮质激素分泌不足时，可出现糖原减少和低血糖；分泌过多则血糖升高，甚至能引起类固醇性糖尿。,(2)蛋白质：促进肝外组织(特别肌肉)蛋白质分解，抑制蛋白质合成。,皮质醇分泌过多，则会引起生长停滞，肌肉消瘦，皮肤变薄，骨质疏松，淋巴组织萎缩及创口愈合延缓等现象。,(3)脂肪：促进脂肪的分解，增强脂肪酸在肝内氧化过程，有利于糖异生。皮质醇分泌过多，动员脂肪重新分布“满月脸”“向心性肥胖”(Cushing综合征)。,2.对其他组织器官的作用(1)血细胞：能增强骨髓造血功能红细胞、血小板。当糖皮质激素增多时，病人红细胞，加上皮肤菲薄，常有多血质外貌。能抑制淋巴细胞的有丝分裂和促进淋巴细胞的凋亡淋巴细胞。通过促进附着血管壁的中性粒细胞进入血液循环中性粒细胞。通过增加肺和脾对嗜酸性粒细胞的贮留嗜酸性粒细胞。还能使嗜碱性粒细胞。,(3)心血管系统：糖皮质激素能增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性(允许作用)，有利于提高血管的紧张性和维持血压。糖皮质激素对离体心脏有加强作用，对在体心脏的作用不明显。肾上腺皮质机能低下,可出现低血压。(4)神经系统：糖皮质激素具有提高中枢神经系统兴奋性的作用。小剂量可引起欣快感，大剂量则引起思维不能集中、烦燥不安和失眠等症状。,(2)胃粘膜屏障：糖皮质激素促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，加速胃上皮细胞脱落。,3.对水盐代谢的作用:糖皮质激素对水盐代谢的影响类似醛固酮(活性只有醛固酮的1/400);糖皮质激素能抑制ADH的分泌和增加肾小球滤过率(GFR)。肾上腺皮质机能低下,肾排水非常缓慢，甚至发生水中毒。4.抗炎症和抗过敏作用：糖皮质激素增强白细胞溶酶体膜的稳定性，减少蛋白水解酶进入组织液，减轻对组织的损伤和炎症局部的渗出+抑制结缔组织成纤维细胞的增生抗炎症。糖皮质激素抑制浆细胞抗体的生成和组胺的生成抗过敏。,5.应激反应中的作用机体遭受有害刺激(如感染、中毒、创伤、失血、手术、冷冻、饥饿、疼痛、惊恐等)时:导致垂体-肾上腺皮质轴活动增强称为应激反应(stressreaction)；而紧急情况(如失血、巨痛)时，导致交感-肾上腺髓质轴活动增强，称为应急反应(emergencyreaction)。在面临有害刺激时，二种反应是相辅相成，共同提高机体对有害刺激的抵抗力。应激反应是以ACTH、糖皮质激素分泌增加为主，多种激素(GH、ADH、PRL、醛固酮等)参与的非特异性反应。,糖皮质激素在应激反应中的主要作用：减少有害介质（缓激肽，蛋白水解酶，前列腺素等）的产生；使能量代谢以糖代谢为中心，保证葡萄糖对脑、心脏重要器官的供应。对儿茶酚胺的允许作用，使心肌收缩力增强，升高血压。,有害刺激：疼痛寒冷、创伤、缺氧,CRH,腺垂体,ACTH,肾上腺皮质,糖皮质激素,长负反馈,下丘脑,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴,1.CRH的作用促进ACTH的合成与分泌。CRH对CRH本身也有负反馈调节作用。,短负反馈,？,(三)糖皮质激素的分泌调节,二、肾上腺髓质的内分泌,(一)髓质激素的合成与代谢1合成：髓质以E为主；交感以NE为主。2代谢：由体内的单胺氧化酶(MAO)和甲基转换酶(COMT)的作用而灭活。,(二)肾上腺素和去甲肾上腺素的作用,(三)肾上腺髓质激素的分泌调节,肾上腺髓质分泌,糖皮质激素,ACTH,注：为促进；为抑制,交感神经,N受体,多巴胺羟化酶,诱导,多巴胺NEE,苯乙醇胺氮位甲基移位酶,自身反馈,髓质细胞内多巴胺和NE,酪氨酸羟化酶活性,E髓质细胞内,第六节胰岛的内分泌胰岛中有：A细胞，分泌胰高血糖素；B细胞，分泌胰岛素；D细胞，分泌生长抑素；PP细胞，分泌胰多肽。胰岛素於1965年我国首先人工合成。一、胰岛素(一)胰岛素的作用主要作用有：促进糖利用，降低血糖；促进脂肪合成，抑制脂肪分解；促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解；促进机体生长(需与GH共同作用时效果才明显),(二)胰岛素的分泌调节,胰岛素分泌,迷走神经,血糖,氨基酸、脂肪酸,胃泌素、胰泌素、GHT4、糖皮质激素,抑胃肽,胰高血糖素,(还通过胃肠激素的间接作用),肾上腺素生长抑素胰抑素,交感神经,降钙素基因相关肽(CGRP),注：为促进；为抑制,二、胰高血糖素(一)胰高血糖素的作用1.糖代谢：具有很强的促进糖原分解和糖异生的作用，使血糖明显升高。2.脂肪代谢：激活脂肪酶，促进脂肪分解；加强脂肪酸氧化，酮体生成增多。3.蛋白质代谢：促进氨基酸转运入肝细胞，为糖异生提供原料；抑制蛋白质合成。4.其他：促进胰岛素、胰生长抑素的分泌；增强心肌收缩力。,(二)胰高血糖素的分泌调节,胰高血糖素分泌,血糖,氨基酸,胃泌素,CCK,生长抑素,胰泌素,注：为促进；为抑制,迷走神经,交感神经,受体,M受体,血糖,脂肪酸,第七节甲状旁腺与调节钙、磷的激素甲状旁腺合成、分泌甲状旁腺激素(PTH),甲状腺C细胞合成、分泌降钙素(CT)，以及1,25-二羟维生素D3共同调节钙磷代谢，维持血钙、血磷的正常水平。,PTH具有升高血钙、降低血磷的作用。CT具有降低血钙、血磷的作用。1,25-(OH)2-D3具有升高血钙和血磷的作用。,一、甲状旁腺激素的作用(一)促进骨钙入血，升高血钙,1.快速效应：骨液中Ca2+的泵入血。2.延缓效应：破骨细胞溶骨作用的Ca2+入血。,(二)促进肾小管重吸收钙：PTH促进远曲小管重吸收钙，升高血钙；抑制近曲小管重吸收磷,降低血磷。,(三)促1，25-(OH)2-D3生