从预防到治疗—缺血性卒中优化他汀干预策略.ppt

从预防到治疗缺血性卒中优化他汀干预策略,贺茂林北京世纪坛医院神经内科,SPARCL首开历史先河：首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效,预防卒中再发,他汀已成为缺血性卒中二级预防的基石药物,ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者都要使用“三大药物”进行二级预防,Antiplatelet抗血小板药,Statins他汀,Antihypertensive降压药,OvbiageleB,etal.Stroke.2007;38:1110-1112,缺血性卒中他汀循证探索：使他汀治疗价值不断被发掘,预防卒中再发,改善功能预后,所有卒中亚型获益,SPARCL证实：他汀预防卒中再发，同时降低冠脉事件,AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.,再发卒中,主要冠脉事件,16%,P=0.03,35%,P=0.003,阿托伐他汀80mgvs安慰剂，随访4.9年,合并颈动脉狭窄的卒中/TIA患者（n=1007）,SilesenH,etal.Stroke2008;39;3297-3302,颈动脉狭窄亚组分析：阿托伐他汀更大幅度降低卒中+颈动脉狭窄患者的事件风险,全部卒中/TIA患者（n=4731）,冠心病事件和主要冠脉事件,卒中,冠心病事件和主要冠脉事件,SPARCL糖尿病亚组分析：阿托伐他汀能更大幅度降低卒中DM患者的心脑血管事件风险,卒中,冠心病事件和主要冠脉事件,全部卒中/TIA患者（n=794）,合并糖尿病的卒中/TIA患者（n=4731）,CallahanA,WelchKMA,AmarencoP,etal.,卒中DM患者他汀治疗更多获益,SPARCL-LDL亚组：LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险33%,*自基线变化百分比*对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者,Stroke,inpress2007,SPARCL卒中亚型分析提供证据,AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9,所有卒中亚型获益,除外心源性卒中，其他卒中亚型一致获益,各卒中亚型再发卒中风险降低无显著差异，P=0.421,青年不明原因的缺血性卒中使用他汀依然获益,Neurology.2011;77:426-434.,使用Cox比例风险分析，调整年龄、性别、血脂、高血压、抗高血压药物、卒中年限。卒中后使用他汀者发生血管事件的风险更低,首发缺血性卒中，15-49岁（398.6岁）,2013最新Meta分析：再次证实他汀在防治脑血管病中的获益,目的：评价不同他汀对主要脑血管事件的效应是否有差异方法：纳入了61项研究，涉及187038名患者，这些患者伴有心血管疾病或者有发生心血管疾病的风险。他汀药物包括：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀，以及辛伐他汀。,H.NACIetal.,Comparativeeffectsofstatinsonmajorcerebrovascularevents:amultiple-treatmentsmeta-analysisofplacebo-controlledandactive-comparatortrials.QJMAdvanceAccesspublishedFebruary21,2013,14%,26%,主要终点：与对照组比较，在总体人群中他汀的获益,总体人群中，他汀显著降低主要脑血管事件风险达18%在不同他汀中，阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀显著降低主要脑血管事件风险，然而，瑞舒伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀未能显著降低主要脑血管事件风险,注：总体人群包括级预防与级预防人群,18%,25%,主要终点：与对照组比较，他汀在卒中预防中的获益,一级预防中，他汀显著降低主要脑血管事件风险达20%在不同他汀中，只有阿托伐他汀和瑞舒伐他汀显著降低主要脑血管事件风险,一级预防,截至目前：阿托伐他汀唯一有循证证实预防卒中再发,PierreAmarenco,etal.NEnglJMed2006;355:549-59.,2011年美国二级预防指南他汀治疗适用人群,2006指南,他汀强化降脂的作用推荐用于降低脑卒中以及心血管事件的风险，适用于具有动脉粥样硬化证据的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作，且LDL-C100mg/dL，以及无冠心病的患者,2011指南,2011指南,B,IIIaIIbIII,确定降脂目标,动脉粥样硬化性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者以及无冠心病的患者，最大获益的目标值是将低密度脂蛋白胆固醇至少降低50%或低于70mg/dl,IIIaIIbIII,B,2011指南新增推荐,缺血性卒中他汀治疗的重大进展,2013年3月ASA/AHA最新指南首次在卒中神经保护治疗中推荐他汀“缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的”(IIa类推荐，B级证据)(新推荐),2013，44(3):870-947,2013荟萃分析支持他汀的神经保护作用,Stroke,2013,44(2):448-456.,入选27项观察性研究，3项RCT，共113,148例主要分析：卒中发生时正在接受他汀治疗对预后和死亡的影响次要分析：卒中急性期（72小时内）他汀治疗对预后和死亡的影响溶栓治疗者他汀治疗对预后和死亡的影响,主要分析结果：在病例观察性研究中，卒中发生时正在接受他汀治疗者预后显著改善,90天功能预后（MRS0-2为良好）,良好功能预后OR预后更差预后更好,1.41（1.29,1.55），P0.001,Stroke,2013,44(2):448-456.,主要分析结果：在病例观察性研究中，卒中发生时正在接受他汀治疗者死亡显著下降,Stroke,2013,44(2):448-456.,SPARCL神经功能亚组,SPARCL研究中576例再发卒中，再发卒中90天严重程度使用NIHSS、BI、mRS进行评估,GoldsteinLB,etal.Stroke.2009;40:3526-3531,mRS4或5-重度；mRS2或3-中度；mRS0或1-轻度,MRS评估的功能预后,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,阿托伐他汀vs安慰剂,无事件率更高,不良神经功能预后和死亡率更低,改善功能预后,2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗,缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐),Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation),Stroke.publishedonlineJanuary31,2013,他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT入院立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善卒中患者神经功能及预后,2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）次要终点：神经功能缺损(Earlyneurologicdeterioration,END)及第47天梗死灶体积,BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,Garca-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DvalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904910.,215例IS患者（卒中发作24Hr内入院治疗）,研究设计：,入院立即启动立普妥20mg/dN=43,入院后3天内停用他汀N=46,随机分组,2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,主要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分2患者比例显著高于未使用他汀组，停用他汀组不良预后风险增加4.66倍),BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,Garca-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DvalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904910.,*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,AdjustedOR4.6695%CI(1.46,14.91),2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍),BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,Garca-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DvalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904910.,OR8.6795%CI(3.05,24.63),2007Neurology:急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,BlancoM,NombelaF,CastellanosM,Rodriguez-Y狁ezM,Garca-GilM,LeiraR,LizasoainI,SerenaJ,VivancosJ,MoroMA,DvalosA,CastilloJ.Statintreatmentwithdrawalinischemicstroke:acontrolledrandomizedstudy.Neurology.2007;69:904910.,次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积,卒中后第4-7天梗死灶体积（mL）,对照组(未使用他汀)N=126,停用他汀组N=46,立普妥组N=43,校正年龄等因素：立普妥组患者平均梗死灶体积减小37.63mL(P出血风险,P=0.002,AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.,他汀治疗显著降低心血管死亡和非出血性脑血管事件，未增加出血性卒中,OReganC,etal.TheAmericanJournalofMedicine.2008;121:24-33,终点心血管死亡非出血性脑血管事件出血性卒中致死性卒中,RR(95%CI)0.81(0.74-0.90)0.81(0.69-0.94)0.94(0.68-1.30)0.99(0.80-1.21),0.51.01.5,他汀更好对照更好,2008年，荟萃分析121,000人的他汀研究：他汀未增加脑出血风险(一级预防人群),2012最新荟萃分析：他汀治疗未增加颅内出血风险(一级预防人群),31项他汀随机对照研究，共182803例患者，其中活性治疗组91588例，对照组91215例,OR,1.08；95%CI,0.88-1.32P=0.47,Stroke.2012;43:2149-2156,publishedonlinebeforeprintMay152012.,ICH风险与LDL-C降幅或LDL-C治疗后的水平无关,SPARCL关于脑出血的事后分析：基线特征及血压变化与出血性卒中风险,出血性卒中风险的增加大部分与出血性卒中作为入选事件有关（P0.001）不断增高的血压会增加出血性卒中风险，尤其是2期高血压基线LDL-C水平与出血性卒中风险无关,GoldsteinLB,etal.Neurology.2007inpress,卒中31%(P=0.0063)主要冠脉事件37%(P=0.0017)所有CV事件34%(P0.0001)出血性卒中没有增加(P=0.6536),AmarencoP,etal.Stroke2007;38:3198-3204,P值为与LDL-C无变化组相比,SPARCLLDL-C亚组分析：LDL-C降低50%未增加脑出血,SPARCL脑出血亚组分析总结：,虽然立阿托伐他汀稍微增加脑出血风险，但总体是获益的脑出血风险与出血性卒中病史、男性、老龄及不断增高的血压（尤其是2期高血压）有关基线和治疗后的LDL-C水平不影响脑出血,GoldsteinLB,etal.Neurology.2007inpress,31项RCT荟萃分析：评估他汀治疗和颅内出血风险,入选31项他汀RCT研究，均有颅内出血或出血性卒中预后数据报告纳入患者：活性治疗组91,588例，对照组91,215例,Stroke.2012;43:00-00.,结果：他汀治疗未增加颅内出血风险,颅内出血风险（OR）1.08（0.88-1.32），P=0.47,Stroke.2012;43:00-00.,进一步分析发现，颅内出血风险与LDL-C降幅和治疗后的LDL-C水平无关,他汀治疗显著降低了所有卒中和全因死亡风险,所有卒中,全因死亡,0.84（0.78-0.91）P0.0001,0.92（0.87-0.96）P=0.0007,Stroke.2012;43:00-00.,调整多种变量后，分析颅内出血相关因素：他汀对颅内出血具有临界预防作用,与颅内出血相关的因素（HR）：高血压1.29（1.04-1.60）颅内出血史3.64（2.58-5.13）慢性肝病1.60（1.09-2.35）服用抗凝药2.01（1.67-2.43）服用抗血小板药1.18（1.00-1.39）,他汀有临界预防颅内出血作用：HR=0.79（0.63-0.99）,P=0.04,ArchNeurol.2012;69(1):39-45.,2012前瞻性队列研究：评估颅内出血前他汀治疗和颅内出血后停用他汀的影响,前瞻性队列研究，入选加拿大卒中网络注册数据库2003-2008年连续出血性卒中患者共2466例评估颅内出血前他汀治疗和颅内出血后停用他汀对功能预后和30天及6个月死亡的影响,Stroke.2012;43:00-00,颅内出血前他汀治疗降低严重颅内出血发生率，未增加不良功能预后和死亡,P=0.0003,P=0.16,P=0.76,P=0.97,百分比（%）,Stroke.2012;43:00-00,MRS4-6,CNS7,多变量分析：颅内出血前他汀治疗依然与低严重颅内出血相关，与不良功能预后和死亡无关,Stroke.2012;43:00-00,与他汀未治疗相比的风险,颅内出血后停用他汀显著增加不良功能预后和30天及6个月死亡率,P0.001,百分比（%）,Stroke.2012;43:00-00,MRS4-6,P0.001,P0.001,调整卒中严重程度和其他变量，停用他汀依然与不良功能预后和30天及6个月死亡独立相关,与他汀未治疗相比的风险,Stroke.2012;43:00-00,2013最新回顾性队列分析：评估脂质参数和降脂药物对缺血性卒中静脉溶栓后颅内出血的影响,入选患者来自GWTG-卒中数据包，急性缺血性卒中后接受组织型纤溶酶原激活剂（tPA）静脉溶栓治疗患者，n=22,216评估急性缺血性卒中患者静脉溶栓后颅内出血的影响因子,Stroke.2013;44:1354-1359.,多变量分析：LDL-C和TC水平与颅内出血无关,*其他调整变量包括年龄、性别、种族、疾病史（冠心病/心梗、糖尿病、高血压、高血脂、房颤、卒中/TIA史、吸烟、颈动脉狭窄、外周动脉疾病）、抗凝治疗、抗高血压治疗、降脂治疗、降糖治疗和医院特征（区域、专科vs非专科、床位数）,Stroke.2013;44:1354-1359.,多变量分析：降脂药物与tPA静脉溶栓后颅内出血无关,*其他调整变量包括年龄、性别、种族、疾病史（冠心病/心梗、糖尿病、高血压、高血脂、房颤、卒中/TIA史、吸烟、颈动脉狭窄、外周动脉疾病）、NIHSS、抗凝治疗、抗高血压治疗、降脂治疗、降糖治疗和医院特征（区域、专科vs非专科、床位数）绝大部分降脂药物为他汀,Stroke.2013;44:1354-1359.,溶栓治疗或急性脑出血后是否停用他汀？,Inconclusion,wewouldarguestronglythatpriorstatintreatmentshouldnotbediscontinued,paused,orreducedinpatientswithacuteischemicstroke,andthatthisalsoincludespatientsundergoingthrombolysis.Inaddition,werecommendthatinpatientswithprimaryICH,priorstatintreatmentshouldalsonotbediscontinuedintheacutephase.Rather,adecisiontocontinueordiscontinuestatinmedicationshouldbemadeinthechronicphaseafterclinicalsta