[医学]人工合成抗菌药-(2).ppt

第四十章,人工合成抗菌药Synthesizedantibacterialagents,一、掌握1、喹诺酮类药物的抗菌作用机制。2、磺胺类药物、甲氧苄啶（TMP）的抗菌机制及其合用的药理学基础。二、熟悉磺胺类药物的体内过程特点和主要不良反应。三、了解：1、氟喹诺酮类药物的抗菌作用特点、临床应用及主要不良反应。2、磺胺类药物的分类、临床应用。3、硝基呋喃类、甲硝唑的作用特点、应用。,第一节喹诺酮类药物quinolones,以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药,【分类】第一代萘啶酸现已很少使用第二代吡哌酸仅限于治疗泌尿道和肠道感染第三代氟喹诺酮类常用抗菌药,第三代氟喹诺酮类Fluoroquinolones,环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin),二、抗菌作用,机制通过抑制DNA回旋酶(G-菌）或拓扑异构酶IV（G+菌），阻碍DNA复制而抗菌,抗菌谱广谱G+（包括金葡菌、耐药金葡菌）、G-、绿脓杆菌、结核杆菌、伤寒杆菌、支原体、衣原体、厌氧菌、军团菌等,耐药性与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药。,三、体内过程口服吸收较好，血药浓度较高t1/2较长，3.57h血浆蛋白结合率低体内分布广，可透过BBB,尤骨、关节、前列腺主要经肝代谢，肾排泄差异较大,四、临床应用,主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胃肠道、淋病、伤寒及骨、关节、皮肤、软组织感染,对脑膜炎奈瑟菌有强大杀菌作用。多药耐药的结核病。,六、不良反应胃肠反应中枢神经系统毒性：CNS兴奋表现皮肤反应及光敏反应幼年动物软骨组织损害肝、肾功能损害、跟腱炎心脏毒性,七、药物相互作用抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,八、常用药物CommonlyUsedFluoroquinolones,诺氟沙星临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也可外用治疗皮肤和眼部的感染。环丙沙星对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物。临床用于革兰阴性菌所致各种感染。有适应症的感染患儿亦可使用。,氧氟沙星保留了环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性，尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。左氧氟沙星对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原体、衣原体的体外抗菌活性明显强于环丙沙星。对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于环丙沙星，但仍可用于治疗。,洛美沙星对革兰阴性菌、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相似，对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星。诱发光敏反应和跟腱毒性的频率较高。氟罗沙星广谱、高效、长效。诱发中枢神经系统毒性的频率高于其他喹诺酮类药物。诱发光敏反应的频率较高。,第二节磺胺类药物Sulfonamides,磺胺药是对氨基苯磺酰胺衍生物，属人工合成的广谱抑菌药；分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。,二氢蝶啶,对氨基苯甲酸（PABA),二氢蝶酸合成酶,二氢蝶酸,二氢叶酸,二氢叶酸合成酶,谷氨酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,磺胺类,甲氧苄啶（TMP),作用机制,Sulfonamides特点：脓液、坏死组织、普鲁卡因均可减弱其抗菌作用,甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）,本身亦有抗菌活性，单用易产生耐药,长期可致叶酸缺乏，补充叶酸可克服,二者合用：协同，双重阻断细菌叶酸的合成代谢，且药动学相似,增强抗菌作用扩大抗菌谱延缓耐药性,磺胺类抗菌谱广谱、抑菌对G+球菌（溶血链球菌、肺炎球菌）、G-球菌（脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌）、G-杆菌（鼠疫、流感杆菌、伤寒），少数真菌、衣原体、原虫，放线菌有效对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。部分对分枝杆菌，绿脓杆菌有效,常用药物CommonlyUsedSulfonamides,1.全身性感染短效磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染长效磺胺多辛（周效磺胺）少用,中效,磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)SD流脑（易透过血脑屏障）首选SD+TMP双嘧啶片SMZ泌尿道、消化道和呼吸道感染、伤寒与甲氧苄啶合用SMZ+TMP复方新诺明片,2.肠道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)绿脓杆菌有效，作用不受脓液影响用于烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA)无刺激性、穿透力强，治疗沙眼、角膜炎和结膜炎,【体内过程】肠道易吸收类药物体内分布广泛，血浆蛋白结合率为25%95%。磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。,不良反应,1.肾损害易在尿中沉积防治措施：服等量NaHCO3，以增加溶解度；多饮水，加速排泄；老年人、肾功能差者慎用2.过敏反应3.血液系统反应4.其它有CNS反应、肝损害,禁忌证肝功能受损者避免使用。新生儿、早产儿、孕妇及哺乳妇女禁用磺胺类药物，（可导致核黄疸）。,呋喃妥因（抗菌机制不清）对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药。主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿路炎等。尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。,呋喃唑酮(痢特灵)口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与呋喃妥因相似。主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。不良反应同呋喃妥因。,甲硝唑（灭滴灵）抗菌谱：厌氧菌（尤其对脆弱类杆菌），破伤风梭菌、滴虫、阿米巴原虫分子中的硝基在细胞内被还原成氨基，从而抑制病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。临床主要用于厌氧菌引起的感染，艰难梭菌所致伪膜性肠炎。是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物不良反应一般较轻微，包括胃肠道反应、过敏反应、外周神经炎等。,QUINOLINESThequinolonesinhibitDNAsynthesisthroughaspecificactiononDNAgyraseThemostcommonuseforthesedrugsisinurinarytractinfection,FOLATEANTAGONIS