《ai治疗的长期管理》PPT课件.ppt

Ai治疗的长期管理,THEBREAST发表最新Meta分析，比较AI或TAM对乳腺癌患者预后的改善,2013年初，THEBREAST发表最新综述。该综述采用了META分析的方法，纳入11个随机对照试验，n=34070例绝经后HR+早期乳腺癌患者。包括AI单药，AI序贯/换药，AI后续强化，与对照组5年TAM治疗比较患者预后情况。,Breast.2013Apr;22(2):121-9.,最新Meta分析显示：AI辅助治疗DFS，OS均优于TAM,HR+Patients,Breast.2013Apr;22(2):121-9.,最新Meta分析结果：AI辅助治疗总生存(OS)优于TAM,Breast.2013Apr;22(2):121-9.,AI序贯/换药改善OS显著优于TAM，HR:0.81(P=0.003)，所有患者,AI单药改善OS显著优于TAM，HR:0.92(P=0.046)，HR+患者,AI已成为绝经后HR+患者辅助治疗的标准用药,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志J.2011;21(5):367-417.,(1)第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的,ER和（或）PR阳性患者推荐,(2)芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年,调查显示内分泌治疗5年的依从性不高,仅49人能持续TAM治疗5年,调查1993年2002年期间服TAM的病人,30%-38%Noncompliancein3months,42%-50%Noncompliancewithin15-18months,数据来自HadjiP,etal.Frauenarzt.2007;48(2):2-6.,来自德国医保数据库TAM和AI治疗依从性都不理想,3个月时30-38%的患者不依从,15-18个月42%-50%的患者不依从,阿那曲唑来曲唑,依西美坦他莫昔芬,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,坚持治疗的患者，%,Q1/2004,Q2/2004,Q3/2004,Q4/2004,Q1/2005,Q2/2005,辅助内分泌治疗研究中均存在停药情况,CurrOncol.2011May;18(Supplement1):S3S9.,1008060,Time(Years),Anastrozole133483253,Exemestane230402928,326942627,418411823,5561586,#AtRiskAnastrozole3787Exemestane3789,MedianFollow-up4.1yearsStratifiedHR:1.06(NS),MA.27:依西美坦vs阿那曲唑治疗中断率相似,40200,AE=不良事件；AI=芳香酶抑制剂；PACT=患者对阿那曲唑治疗的依从性。数据来自HadjiP,etal.SABCS2010.PosterP5-11-05.,一项AI治疗依从性研究（PACT）,N=4,397例早期乳腺癌患者开始接受阿那曲唑辅助治疗与AI辅助治疗依从性提高相关的因素包括：基线体能状况良好(P=.036)治疗期间仍在工作(P=.0003)按时复诊(P.0001)没有按时复诊的患者中断治疗的可能性更大AEs发生率低(P=.0004)出现了AEs的患者中断治疗的可能性更大,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,11,假设：患者报告的症状发生在AI初始治疗之前，这可能会影响AI治疗的持续性。目的：明确患者在接受AI初始治疗之前报告的症状与之后由于毒性导致的最初12个月内停药之间的关系,AI长期用药管理停药的相关因素,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,12,依西美坦和来曲唑的遗传药理学试验（ELPhtrial）,AI长期用药管理停药的相关因素,ELPhtrial,绝经后早期乳腺癌一线AI治疗或TAM之后N=503,R,依西美坦25mgPOQD*2年,来曲唑2.5mgPOQD*2年,0,1,3,6,12,24个月：QOL评价血激素浓度检测,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,13,患者评估1、临床随访：0,1,3,6,12,24个月2、问卷：所有时间点抑郁（CESD），焦虑（HADS-A），睡眠（PSQI），系统问卷（BCPT）3、血雌激素浓度检测（雌酮-1-硫酸盐）：基线和3个月超敏气体层析-串联聚合光谱,AI长期用药管理停药的相关因素,ELPhtrial,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,14,1年内AI停药率,AI长期用药管理停药的相关因素,ELPhtrial,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,15,基础因素的多变量分析,AI长期用药管理停药的相关因素,ELPhtrial,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,16,基线症状负荷与1年内AI停药,AI长期用药管理停药的相关因素,ELPhtrial,症状：抑郁焦虑睡眠质量差疲劳注意力集中困难,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,17,AI治疗中断与患者在接受初始AI治疗前的基础症状相关睡眠质量差注意力集中障碍症状负荷越大，早期停药风险越高,AI长期用药管理停药的相关因素,ELPhtrial,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,18,治疗开始前对患者进行有效管理可改善AI治疗的持续性对停药高危患者进行干预对多个症状同时治疗，比单一症状可能获益更多可能的干预手段有：1）选择替代治疗（他莫西芬，其他AI）2）药物治疗（抗抑郁治疗，如SSRI,SNRI）SWOGS1202度洛西汀（SNRI）vs安慰剂3）非药物治疗（行为干预，锻炼）,AI长期用药管理停药的相关因素,ELPhtrial,AI长期用药管理停药的相关因素,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,19,启示,根据此研究，依西美坦因药物毒性停药率高于来曲唑早期（治疗前）干预基础症状可改善治疗依从性,治疗依从性是实现临床效果最大化的必要条件,理解依从性对于慢性病治疗，尤其是乳腺癌内分泌治疗的重要性对TAM辅助治疗依从性差的患者，其发生乳腺癌相关性死亡的风险也会增加1明确影响依从性的因素提供可行的对策来提高依从性,“药物只对那些坚持服药的患者有效。”2C.EverettKoop,MD,1.McCowanC,etal.BrJCancer.2008;99(11):1763-1768;2.OsterbergL,etal.NEJM.2005;353(5):487-497.,规范化随访系统的建立有助于提高治疗依从性,通过合理用药策略，将AI疗效优势最大化,关节痛的管理骨质丢失的管理血脂变化和心脑血管事件,关节痛,AI与TAM相比的研究：AI辅助治疗的骨关节痛相似,HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62.CoatesAS,etal.JClinOncol.2007Feb10;25(5):486-92.CoombesRC,etal.Lancet.2007;369(9561):559-70.,+BIG1-98研究51个月为单药治疗分析。,骨关节痛发生率（%）,AI治疗相关的肌肉关节症状,肌肉关节痛是AI辅助治疗中常见的症状1ATAC试验中与关节症状相关的主要危险因素(主要和雌激素抑制有关)4既往激素替代治疗激素受体阳性肥胖既往化疗阿那曲唑治疗补充维生素D可以减少肌肉关节症状和改善生活质量2来曲唑联合高剂量维生素D(50,000IU/周)联合治疗12周，明显改善肌肉关节症状3,1.Howelletal.Lancet.2005;365:60;2.UpdateofKhanetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S272.Abstract6075;3.UpdateofKhanetal.JClinOncol.2008;26(suppl):531s.Abstract9618;4.UpdateofSestak.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S108.Abstract2071.,关节痛的管理,AI治疗前或治疗过程中，评估和监测关节痛非药物治疗：负重运动、减轻体重、物理治疗和热疗、针灸、心理治疗局部治疗：辣椒素或水杨酸甲酯药物治疗单纯NSAIDs治疗NSAIDs联合COX-2抑制剂高剂量的NSAID或塞来考昔NSAID联用对乙酰氨基酚NSAID联用可待因如果NSAIDs禁忌高剂量Co-codamol合剂（可待因+对乙酰氨基酚）如果止痛药物无效可以换用另外一种内分泌治疗双膦酸盐和大剂量维生素D治疗有待研究确认,NSAID：非甾体类消炎药,DavidCella,LesleyJ.Fallowfield.BreastCancerResTreat(2008)107:167180，ThorneC，CurrOncol.2007Dec;14Suppl1:S11-9.,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,27,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,AI治疗骨关节痛的处理,AI治疗骨关节痛的处理,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,28,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,研究背景AI辅助治疗作为激素受体阳性乳腺癌患者的术后标准治疗，明显改善疾病预后约20%患者在服用AI的第一年出现停药，40%的患者不能每天服药，而早期停药与依从性不良是预后不良的独立预测因素骨关节痛是最常见的停药及依从性不良的因素骨关节痛，定义为关节疼痛或僵硬，据报道50%的患者在用药6个月内出现,AI治疗骨关节痛的处理,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,29,功能锻炼与一般护理的随机对照研究,研究设计,I-IIIC期乳腺癌患者HR+已接受AI至少6个月至少有轻度骨关节痛能够接受锻炼，但目前主动体力活动不足（90分钟/周）,主动体能锻炼（N=61）,一般护理（N=60）,主要终点:关节痛的严重程度（BPI：0-10分）次要终点:体重，BMI，肌力改变，心理状态,骨标记物,主动体能锻炼：每周两次监督下的力量训练每周2.5小时有氧运动通过心率监测控制运动强度,一般护理：提供锻炼建议每月随访评估用药依从性研究结束后体能师评估,AI治疗骨关节痛的处理,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,30,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,经12个月随访：锻炼组患者的最严重疼痛，平均疼痛程度及疼痛对生活影响度，均明显下降，而对照组轻度加重,AI治疗骨关节痛的处理,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,31,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,疼痛评分的下降程度，与锻炼的依从性亦存在显著相关：随着锻炼强度的增加，疼痛减轻程度增加,AI治疗骨关节痛的处理,|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly,32,功能锻炼与一般处理的随机对照研究,总结所有入组患者的AI相关骨关节痛为中度（BPI:6分）持续一年的体能锻炼将BPI降低约30%，使疼痛由中度降为轻度这种方法对疼痛的缓解，较口服氨基葡萄糖，维生素D及针灸都更为有效,AI治疗相关的肌肉关节症状,肌肉关节痛是AI辅助治疗中常见的症状1ATAC试验中与关节症状相关的主要危险因素(主要和雌激素抑制有关)4既往激素替代治疗激素受体阳性肥胖既往化疗阿那曲唑治疗补充维生素D可以减少肌肉关节症状和改善生活质量2来曲唑联合高剂量维生素D(50,000IU/周)联合治疗12周，明显改善肌肉关节症状3,1.Howelletal.Lancet.2005;365:60;2.UpdateofKhanetal.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S272.Abstract6075;3.UpdateofKhanetal.JClinOncol.2008;26(suppl):531s.Abstract9618;4.UpdateofSestak.BreastCancerResTreat.2007;106(suppl1):S108.Abstract2071.,REAL研究：因关节肌肉疼痛停止阿那曲唑治疗后换药来曲唑,绝经后早期乳腺癌患者,HR+患者因为2-3级A/M不能耐受而停止ANA治疗,来曲唑2.5mg每天口服x6个月(n=261),ANA停药2-3周,方法:首要终点因为grade2A/M停止LET治疗的患者比例次要终点至来曲唑由于grade2A/M而停药的时间任何原因停止LET治疗的患者比例生活质量,疼痛A/M:关节/肌肉疼痛,Yardley,SABCS2009Abs#805,REAL研究：换药后87.4%患者坚持来曲唑治疗,CI=confidenceinterval;SEM=standarderrorofthemean.aMean(SEM)timetodiscontinuationduetograde2A/M:156.98days(1.94).bCausesfordiscontinuationotherthanA/MincludedotherAEs(3pts);consentwithdrawal(2patients);protocolviolation(2pts);administrativeproblems(1pt).,QOL:患者换药至LET后在6，12，24周与基线相比明显改善QOL(P0.05),结论：患者如果不能耐受ANA引起的肌肉关节痛，换药来曲唑后将会保证AI治疗的持续性和有效性,骨质丢失,雌激素,绝经后患者，来自外周脂肪组织:包括乳房脂肪组织纤维原细胞:存在于原发灶及转移灶周围,芳香化酶抑制剂（AI）,X,肿瘤细胞,ER,ER,AI特异性抑制体内芳香化酶，降低雌激素水平,低雌激素水平患者骨代谢增加成骨细胞及破骨细胞均被异常活化,38,AdaptedfromNicksKM,etal.AnnNYAcadSci.2010;1192:153-160.,Abbreviations:Act,activin;BMP,bonemorphogeneticprotein;FSH,follicle-stimulatinghormone;Inh,Inhibin.,绝经前患者CyclingEstradiolCyclingInhibinLocalActivin,BMP,绝经后患者EstradiolInhA,InhB,FSHAct,BMPtone,正常骨代谢,骨代谢,破骨细胞前体,成骨细胞前体,AI,LHRH+/-ET治疗的BC患者EstradiolInhA,InhB,FSHAct,BMPtone,骨代谢,骨代谢是一个动态过程，破骨细胞与成骨细胞同时参与骨代谢,在骨重塑过程中的生化标记物,多种生化标记物能够反映骨代谢过程,其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,组织蛋白L等,在骨吸收溶解的同时，骨形成标记物和骨溶解标记物均会升高异常骨质溶解造成血钙升高可反馈性减少甲状旁腺素（PTH）的生成,McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.,PINP:型前胶原氨基端前肽；CTX：羧基末端肽；PTH:甲状旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；ApoA-1:载脂蛋白A1;ApoB:载脂蛋白B,AI对骨代谢作用的LEAP研究设计,AI头对头相比的研究：AI对骨吸收和骨形成标记物的作用相似,*各组与基线相比变化值间的比较ALP：骨碱性膦酸酶；PINP：N-端1型前胶原；-CTX：-型胶原羧基端肽；PTH：甲状旁腺激素,McCloskeyEV,etal.EurJCancer.2007;43(17):2523-31.,三种AI对骨吸收和骨形成标记物有相似的作用骨吸收活跃导致PTH水平反馈性下降依西美坦治疗中PTH更多下降，表明与非甾体类AI有同样的促进骨丢失作用,McCloskeyEetal.EurJCancer.2007Nov;43(17):2523-31.,PTH：甲状旁腺激素,LEAP骨标记物研究结论,AI与他莫西芬相比的研究：AI辅助治疗的骨折风险相似,HowellA,etal.Lancet.2005;365(9453):60-62.CoatesAS,etal.JClinOncol.2007Feb10;25(5):486-92.CoombesRC,etal.Lancet.2007;369(9561):559-70.,+BIG1-98研究51个月为单药治疗分析。,*BMD下降5%就需要唑来膦酸治疗(4mg/6个月)。使用3个部位最低的T值,欧洲专家共识对AI治疗期间预防骨丢失的建议,HadjiP,etal.AnnalsofOncologyAdvanceAccessEpublishedApril2,2011.,血脂变化和心脑血管事件,研究目标：评价在来曲唑和安慰剂对照的后续强化辅助治疗研究中（MA17），血脂的变化情况N=347例，绝经后乳腺癌患者，已经服用他莫昔芬5年，基线没有高脂血症和服用任何降脂药物，继续服用5年来曲唑研究方法：空腹抽血检测总胆固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、甘油三酯检测频度：基线、6月、12月，以后每年直至治疗结束,MA17L血脂亚组试验,Wasanetal.AnnOncol.2005;16:707.,*P0.05,总胆固醇,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6个月,1年,2年,3年,总胆固醇(mmol/L),L,P,L=来曲唑；P=安慰剂,HDL-C,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6个月,1年,2年,3年,HD-C(mmol/L),L,P,*,LDL-C,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,LDL-C(mmol/L),L,P,*,6个月,1年,2年,3年,甘油三酯,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,甘油三酯(mmol/L),L,P,*,6个月,1年,2年,3年,MA17血脂试验：MA17L来曲唑和