y生物药剂学与药代动力学(四川大学药学院).ppt

生物药剂学与药物动力学,杨俊毅四川大学华西药学院临床药学教研室,重点内容,1、生物药剂学的概念2、生物膜结构和药物透膜机理3、药物吸收及影响吸收的因素4、药物的分布、代谢和排泄5、生物药动学的概念6、单室模型药动学7、生物利用度的概念和有关内容,次重点内容,1、药物的非胃肠道吸收2、多剂量给药3、生物利用度的实验研究方法4、非线性动力学和统计矩,生物药剂学,1概念生物药剂学（Biopharmaceutics）生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效间关系的学科。研究目的评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。,1概念,药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用剂型因素：药物性质药物剂型药物处方制剂工艺贮存条件生理（物）因素：种族、年龄、性别、个体差异、疾病状态,1概念,吸收：药物从用药部位进入体循环的过程分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。消除：代谢与排泄配置(处置)：分布与消除,2吸收,主要吸收部位：胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等吸收的重要性：血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的首要条件生物膜生物膜液晶镶嵌模型组成：磷脂、蛋白、糖特点：结构不对称性流动性,生物膜结构示意图,2吸收,2.1吸收机理（p265）定义被动扩散大多数药物的转运方式溶解扩散限制扩散影响吸收的因素：浓度差扩散分子大小电荷性质亲脂性主动转运特点：需载体饱和现象；耗能；逆浓度梯度转运；结构和部位特异性竞争转运；受代谢抑制剂影响促进扩散胞饮(和吞噬)蛋白部位特异性,2吸收,2.2消化道生理被动扩散为主胃胃壁胃液小肠十二指肠、空肠、回肠环状褶壁绒毛柱状上皮细胞微绒毛大肠盲肠、结肠、直肠,2.3影响药物吸收的生理因素消化道pH与药物吸收胃小肠大肠pH135778药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸酶的影响：首过效应红霉素多肽胃排空胃肠运动紧张性收缩、蠕动、分节运动循环系统流速首过效应药物性质食物胃排空脂肪促进胆汁分泌,2吸收,胃排空,概念2胃排空快慢对药物吸收的影响：弱酸性药物小肠上部以主动转运吸收的药物在胃液中不稳定的药物的影响3胃排空的动力学过程一级速率过程：lgVt=lgV0-Kemt/2.303,4影响胃排空的因素：,抗胆碱药、抗组胺药、麻醉药减慢排空碳水化合物蛋白质脂肪体位左侧卧右侧卧低粘度、低渗透、稀软食物压排空快,2吸收,2.4影响药物吸收的剂型因素药物解离度与脂溶性弱酸pKapH=lg(Cu/Ci)油水分配系数固体制剂中药物溶出速率dC/dt=kSCs药物粒度微粉化固体分散体控制结晶!药物晶型晶型选择晶型转变因素（p270）溶剂化物溶出速度：有机溶剂化物无水物水合物成盐增加溶解度，增加溶出,固体制剂药物的吸收过程：,不适于减小粒径的情况水溶性药物弱碱性药物稳定性差的药物刺激性强的药物,2吸收,2.4影响药物吸收的剂型因素剂型制剂处方（辅料）与药物吸收制剂工艺,溶液型制剂影响溶液型制剂药物吸收的因素：1络合2粘度高分子材料糖浆剂3渗透压低渗较高渗吸收快4表面活性剂增溶作用5溶剂非水溶媒溶液限速因素是药物从油相水相的分配速度（析出和溶解）,乳剂口服乳剂，生物利用度较高分散度好，有效吸收面积大；油相中含有油酸、亚油酸等物质，能抑制胃肠蠕动，延长吸收时间；乳剂中的乳化剂可以改善胃肠粘膜的通透性；油脂促进胆汁分泌，有利于药物的溶解、吸收；油脂性物质可以增加淋巴系统的转运和吸收例：解热抗炎药吲哚克索儿制成混悬剂或胶囊剂吸收不完全，制成O/W乳剂，口服吸收的量，三倍于混悬剂，四倍于胶囊,(三)混悬剂、散剂和胶囊剂,溶出速度可能成为吸收的限速因素影响溶出的因素：药物颗粒大小晶型分散溶媒（如灰黄霉素的吸收油大于水）辅料疏水性（阻碍润湿吸附药物）润湿性促进药物和体液接触、溶解、释放囊壳的破裂,片剂,辅料崩解剂、粘合剂、润滑剂压片力通常随着压力增大，溶出速度降低，但在变更压力的时候，可能使结晶破裂，导致表面积增大，溶出增多制粒包衣贮存,三非口服给药的吸收注射给药1注射给药优点：药效迅速作用可靠,无首过效应，易于控制；适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物适于不宜口服给药的病人局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病缺点：使用不便，注射疼痛,2给药部位及吸收途径静脉注射肌内注射皮下注射皮内注射其他部位注射,3影响注射给药吸收的因素生理因素注射部位血流状态的影响：三角肌大腿外侧肌臀大肌淋巴液的流速水溶性大分子药物油溶媒注射液药物促进吸收因素：按摩，热敷，运动,剂型因素分子量难溶性药物的溶解度如混悬剂非水溶媒注射溶媒被吸收和药物的溶解度药物与体液蛋白相结合结合物的解离速率油溶液水包油乳剂油包水乳剂油混悬液,肺部给药适于吸入给药的剂型：气雾剂吸入剂喷雾剂吸收迅速，没有肝首过效应药物从肺部吸收是被动扩散影响吸收的因素脂溶性分子量粒子大小、形状,鼻粘膜给药p275应用制剂:有溶液剂,混悬剂,凝胶剂,气雾剂,喷雾剂,吸入剂优点:1）鼻粘膜内血管丰富,渗透性强2）无首过作用3）生物利用度高4）给药方便特点：1）纤毛运动2）吸收途径3）鼻粘膜,口腔粘膜给药给药特点：患者用药的依从性好治疗过程和治疗效果易于控制；粘膜不易损伤，易于修复；无首过效应可发挥局部或全身作用剂型局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片全身用药：舌下片，粘附片，贴剂,口腔粘膜的结构和生理咀嚼粘膜25:硬腭和牙龈表面角质化上皮内衬粘膜60:舌背以外的口腔组织表面未角质化特性粘膜15:舌背部角质化和未角质化角质化上皮口腔的保护屏障颊粘膜,舌下粘膜上皮未被角质化舌下粘膜颊粘膜牙龈,腭粘膜无首过效应吸收途径被动扩散,其它给药途径1皮肤给药2眼部给药3阴道给药4直肠栓剂用药部位距肛门口6厘米处有首过效应距肛门口2厘米处无首过效应,四分布（p276）,分布过程游离药物通过毛细血管壁（内皮细胞层）进入组织外液，再通过组织细胞膜进入组织细胞内与组织细胞内成分结合，直至达动态平衡即完成药物的体内分布。分布意义：药物在作用部位的分布，是药物治疗效果产生的基本条件；药物在体内的蓄积和某些部位的分布，是药物毒性产生的重要原因。,四分布,表观分布容积定义：V=X0/C0单位体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。意义：测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；评价体内药物分布的特性药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积真实分布容积药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积真实分布容积V无生理学意义，限度（0.04120L/kg）,四分布,人体体液组成血浆占体重4%普通成人，水分是体重的58%。体重60kg的成人约有总体液36L，其中，血浆约2.5L、组织间液约8L、细胞内液约25L。,四分布,影响药物体内分布的因素1组织血流量影响药物分布的速度和量血流快速平衡器官脑肝肾心血流中等速度平衡器官肌肉皮肤血流慢速平衡器官脂肪组织结缔组织2血管透过性肝窦脑、脊髓3血浆蛋白结合主要与药物结合的蛋白：白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白特点：可逆性、饱和性、竞争性结合,影响药物体内分布的因素4药物性质透膜性能组织亲和力淋巴系统转运（p278）血脑屏障与胎盘屏障,四分布,五代谢,1代谢的部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、鼻粘膜2代谢的意义：活性物质非活性物质；无毒或低毒物质毒性代谢物决定药理作用的持续（或开始）药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾脏排泄这主要靠结合反应,五代谢,3药酶与酶系统药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。酶系统肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统）非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；线粒体酶系；血浆中酶系肠道和肠道菌丛酶系,4代谢途径第相反应引入极性官能团的反应氧化、还原、水解反应第相反应结合反应5影响药物代谢的因素（P280）,五代谢,五代谢,药物代谢的诱导作用和酶诱导剂药物具有引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药物代谢的抑制作用和酶抑制剂如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等,五代谢,肝提取率（extractionratio，ER）：药物通过肝脏从门脉血清除的分数。取值0-1,六排泄,1排泄途径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼气、泪腺2药物排泄与药物效应：体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓度过高，有药物中毒的危险。,六排泄,3肾排泄过程肾小球滤过肾小球滤过率GFR肾小管分泌肾小管重吸收肾清除率（Clr）单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积（ml/min）,六排泄,4肾排泄影响因素药物理化特性极性代谢物利于肾脏排泄尿pH与重吸收4.58分子型利于重吸收尿量与尿液流速尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；尿流速大，来不及重吸收，清除率升高药物的蛋白结合合并用药丙磺舒氨苄青霉素,六排泄,5药物的胆汁排泄胆汁排泄的过程药物-肝细胞-毛细胆管-胆总管十二指肠药物-肝细胞-毛细胆管-胆囊十二指肠胆汁排泄的机制被动扩散主动转运肠肝循环在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。,药物动力学（Pharmacokinetics）：应用动力学原理和数学的处理方法定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律的科学。两个观点：药物的药理作用与浓度的关系比与剂量的关系更密切不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大,药物动力学,一基本概念,药物动力学模型用数学方法模拟药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。隔室模型、非线性动力学、生理药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型单隔室模型与二隔室模型（p283）速度常数K（h1）dx/dt=kxnkak=ke+kb+kbi+klu+k12k21k10k0,一基本概念,生物半衰期t1/2=0.693/k清除率机体单位时间清除含药血浆体积数。ClKVClClh+Clr峰浓度Cmax达峰时间tmax药时曲线下面积AUCAUC0、AUC0t,二单室静脉注射给药,血药浓度与时间的关系X=X0C=C0lgC=t+lgC0尿药法求药动学参数速度法log(Xu/t)=(-k/2.303)t中logKeX0t中=(ti+1+ti)/2亏量法,三单室静脉滴注给药,血药浓度与时间的关系C=k0(1e-kt)/kV稳态血药浓度（CSS，坪浓度）CSS=k0/kV达坪分数（fss）静脉滴注给药时，达坪前血药浓度与CSS之比。fss=1e-kt=1e-0.693n停滴后的药动学参数计算（P290）滴注和静注联合给药（P291）,C与t的关系药动学参数的求算（p292）残数法kaTmaxCmaxAUCCl滞后时间t0,四单室血管外给药,五二室模型,静脉注射给药：C=Ae-tBe-t血管外给药：C=A1e-tA2e-tA3e-kat,六多剂量给药,稳态平均血药浓度（）多剂量静脉给药AUC/=X0/Vk多剂量口服给药FX0/Vk,七非线性动力学与统计矩,1非线性动力学非线性动力学特点药物消除不符合一级动力学过程，而遵从米氏方程药物的消除半衰期随剂量的增加而延长AUC与剂量不成正比，当剂量增加，AUC显著增加米氏方程dC/dt=VmC/(km+C)Vm：非线性药物在体内理论最大消除速度km：非线性药物在体内消除速度为Vm一半时的血药浓度,七非线性动力学与统计矩,2统计矩概念零阶矩AUC一阶矩MRT,平均滞留时间二阶矩VRT，平均滞留时间的方差药动学参数的估算（p305）,八药物制剂的生物利用度评价,1概念生物利用度制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。绝对生物利用度相对生物利用度生物等效性指药物临床效应的一致性。一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收的速度和程度没有明显差异。,2生物利用度及生物等效性原则,生物样品分析方法特异性代谢物及内源性物质不得干扰样品标准曲线至少5个浓度建立标准曲线，不包括零点线性范围标准曲线高低浓度范围，线性范围要能覆盖全部待测浓，不能外推求未知样品的浓度精密度与准确度高、中、低3个浓度各5个样品最低定量限35个半衰期或Cmax的1/101/20稳定性室温、冰冻和冰融提取回收率,2生物利用度及生物等效性试验,研究对象男性，