哈尔滨医科大学药理学.ppt

离子通道药理学概论,离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,课程内容,Patch-clamp技术离子通道分类离子通道的结构与功能与药物治疗作用相关的代表性离子通道,Patch-clamp(膜片钳)技术,探头,计算机,模数转换,膜片钳放大器,样品池,单细胞,K+,Ca2+,Na+,+,+,-,电极,电极,-,-,离子通道分类,钠通道钙通道电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型；配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRs钾通道电压依赖性钾通道：Ikr,Iks,Ito,If等；钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等；内向整流钾通道：KATP,KAch,IK1等；氯通道-氨基丁酸受体（GABA-R),离子通道结构-电压依赖性钠通道、钙通道：,Primaryfunctionaldomains:Ploop:ionselectivityS4:voltagedependence,Na+,Ca2+,A,B,N,C,离子通道结构-电压依赖性钾通道：,N,C,out,in,Primaryfunctionaldomains:Ploop:ionselectivityS4:voltagedependence,K+,A,B,N,N,N,N,C,C,C,C,离子通道结构-内向整流钾通道：,P,M2,M1,C,N,in,out,K+,A,B,ScienceVol280,April1998,A,B,ScienceVol280,April1998,离子通道功能-电压依赖性钠电流,Na+,Na+,Na+,-,+,-,+,神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药）,心肌细胞（抗心律失常药-钠通道阻滞药）,A,B,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Na+,Ca2+,K+,静息态,失活态,激活态,复活,离子通道的门控特征,除极化,复极化,离子通道功能-电压依赖性L-钙电流,-,+,-,+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,心脏慢反应细胞除极（窦房结、房室结）心肌细胞收缩性心肌细胞动作电位平台期钙内流平滑肌细胞紧张性,钙通道阻滞药,A,B,K+,K+,K+,离子通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr),-,+,-,+,K+,K+,K+,抗心律失常药-钾通道阻滞药（延长动作电位时程药物）：主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。,A,B,离子通道功能-起搏电流(If),FromDifrancesco:CardiovascRes1995;29:449-456,If受细胞内cAMP调节，cAMP增高，则If电流增大。Ach,Iso,A,B,离子通道功能-ATP敏感钾通道,Glucose,Glucose,G-6-P,Metabolism,Signals,ATP/ADP,KATPChannel,K+,+,+,Ca2+,Ca2+,Secretorygranules,磺酰脲类口服降糖药-抑制ATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。,ATP敏感钾通道开放剂-促进K+外流，细胞膜超极化，降压、平滑肌舒张。,GLUT-2,离子通道功能-Ach敏感钾通道,M-R,Ach,K+,-,-,-,+,+,+,Ach敏感钾通道,Ach与M受体结合-激活Ach敏感钾通道-K+外流-动作电位复极加快、细胞膜超极化-自律性下降。腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。,End!,钙通道阻滞药Ca2+channelblockers,N,C,K+channel,out,in,Primaryfunctionaldomains:Ploop:ionselectivityS4:voltagedependence,BacterialK+channel,X-raycrystallography,Selectivityfilter,Gate,Innervestibule,Cytoplasm,Ionchannels,Cellmembrane,Giga-seal,Glass,microelectrode,Sucti