肿瘤分子靶向治疗.ppt

肿瘤的分子靶向治疗,张在翔公安县中医院内五科,手术+放、化疗（综合治疗）抗癌药物治疗（化疗）放射治疗（放疗）生物制剂治疗（免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗）中医中药治疗,恶性肿瘤的治疗方法,背景简介,随着分子生物学的不断发展，与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，如表皮生长因子受（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）信号转导分子、人表皮生长因子受体2（HER-2）、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子等也被相继发现。因为这些靶点都有可能成为肿瘤分子治疗的靶点，故提出了肿瘤分子靶向治疗的概念，即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子物质）封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。,分子靶向治疗,针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。传统的放疗、化疗抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、不良反应多,而且多数化疗药物都存在明显的量效依赖关系，但是分子靶向药物治疗以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。,肿瘤靶向治疗优势利用具有一定特异性的载体,药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内。不影响正常细胞、组织或器官的功能,而提高疗效、减少毒副作用。,如果把传统的放化疗比作是“地毯式轰炸”那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除”,靶子,肿瘤细胞,武器,？,分子靶向药物的分类,2抗HER-2治疗药物,1抗EGFR治疗药物,3抗VEGF治疗药物,单克隆抗体药物,小分子抑制剂,重组人源化单抗药物,小分子酶抑制剂,重组人源化单抗药物,多靶点酶抑制剂,(西妥昔单抗、帕尼单抗),(吉非替尼、厄洛替尼),（曲妥珠单抗）,（拉帕替尼）,（贝伐单抗）,（索拉非尼、舒尼替尼）,抗EGFR单克隆抗体药物,西妥昔单抗（Cetuximab）帕尼单抗（Panitumumab）特点：这2种单克隆抗体都能直接封闭EGFR的胞外配基结合位点,单克隆抗体药物Cetuximab的临床应用,临床试验（见下页）显示：Cetuximab虽然不能延长患者的存活期，但可以减小某些患者体内的肿瘤体积并减缓肿瘤的生长速度，同时也能有效治疗头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌，但Cetuximab属于人鼠嵌合抗体，反复用药会产生人抗鼠抗体反应（HAMA），具有局限性。拉帕替尼为人源化的单克隆抗体，与Cetuximab相比，Panitumumab不会产生HAMA反应，并且拥有更长的半衰期、更高的亲和性和更好的免疫耐受性。,Cetuximabinrecurrent/metastaticheadandnecksquamouscellcancer(SCC)diseasetrials,JCO2005;24:5578,5568JCO2004;22:488s,Cetuximab的临床应用,初治患者的同步放化疗顺铂（优先，类）西妥昔单抗（类）复发、不可切除或转移性癌顺铂/卡铂5-Fu+西妥昔单抗（类）顺铂/西妥昔单抗,v.1.2010NCCNGuidelines,不良反应,80%以上的患者可能出现皮肤反应，主要表现为痤疮样皮疹，其中约15症状严重。皮疹多于治疗的前3周内出现，在停药后能自行消退且不留疤痕。痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部。皮疹的发生频率呈剂量依赖性。,不良反应-皮疹,RTRT+CP-Value3yr-OS45%55%0.055yr-OS36.4%45.6%0.05Median29.3mos49mos0.018,结论：Cetuximab组出现2度以上皮肤反应的预后比未出现的好,NEJM2006;354:567；LancetOncol.2010,11:14,小分子抑制剂（Gefitinib）的临床应用,吉非替尼（Gefitinib）是一种可口服的EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于抑制EGFR蛋白的酪氨酸激酶活性，使癌细胞阻滞于G1期。,埃罗替尼（Erlotinib）的临床应用,埃罗替尼（Erlotinib）是另一种有效、可逆的选择性HER-1/EGFRTKI和吉非替尼（Gefitinib）一样均应用于晚期或转移性NSCLC的治疗。,特别提醒,应用EGFR抗体做靶向治疗前须行K-ras检查，野生型患者可以受益，突变型患者效果不明显。60%患者为K-ras野生型。检测K-ras可以预测疗效，减少费用，避免不良反应及毒性。,什么是K-RAS？,什么是KRAS,RAS是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，于受体激活后被激活，可以影响细胞的生长，存活和分化等功能。RAS基因与人类肿瘤相关，其中KRAS最为重要。发生突变的称为突变型，未发生突变的称为野生型。,不良反应,最常见的不良反应有皮疹（75%）和腹泻（56%），其中最严重的不良反应是间质性肺病（ILD），甚至可危及生命，故一旦确诊为ILD，应立刻中断治疗并采取相应的治疗措施。皮疹与生存率正相关,抗HER-2治疗的靶向药物,HER-2（相对分子质量185000）也是一种受体型的酪氨酸激酶。这类受体通常位于表皮型细胞的细胞膜表面，通过结合特异的生长因子调节细胞的生长与分裂。在许多正常细胞中，HER-2/neu的表达水平较低，而在许多肿瘤组织（如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌等）中则表现为过表达。,临床应用,曲妥珠单抗（Trastuzumab）是第1个被FDA批准用于HER-2阳性乳腺癌治疗的重组人源化单克隆抗体。临床研究表明，HER-2高表达的转移性乳腺癌经化疗加Trastuzumab联合治疗后，与单独化疗组比较，缓解率提高了23%32%，中位疾病进展时间延长了3个月，并且2年总生存率也有显著提高。,曲妥珠单抗的不良反应,不良反应主要表现为患者会出现类似感冒的症（40%）如发热、畏冷等。肿瘤部位的疼痛、气短、肌无力、皮疹、腹泻和头痛等。,小分子酶抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）的临床应用,在HER-2过表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的20%-25%）中，Lapatinib单药一线治疗的有效率为28%另外，Trastuzumab分子较大，无法通过血-脑屏障，因此无法治疗乳腺癌的脑转移灶，而小分子的Lapatinib则能通过血-脑屏障，在一定程度上缩小乳腺癌的脑转移灶因此，Lapatinib已成为单抗治疗无效的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗新药。,拉帕替尼（Lapatinib）的主要不良反应,最常见的不良反应有腹泻、恶心、呕吐、皮疹、虚弱、厌食及便秘等，症状严重程度大多属于I、II级，III、IV级不良反应较为罕见，以及有轻微的心脏毒性，但无明显的血液系统毒副作用。,重组人源化单抗贝伐单抗（Bevacizumab）临床应用,随机III期临床试验已证明将NSCLC患者随机分为接受一线化疗药物联合Bevacizumab单抗的治疗组与不联合Bevacizumab单抗的对照组，结果发现联合Bevacizumab单抗治疗组的有效率明显高于对照组（27%vs10%），其无进展生存期和稳定期也都显著优于对照组，总生存期从10.2个月提高到12.5个月联合以5氟脲嘧啶为基础的化疗方案，可用于转移性结直肠癌、晚期NSCLC的治疗。,请注意！,1在一线治疗失败的病例，联合贝伐单抗治疗，则大约有40%的病例可以得到再次有效治疗2贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)必须在应用抗肿瘤药物基础上使用，单独应用效果不佳。,Bevacizumab的不良反应,主要表现为静脉血栓。可出现轻微的高血压、蛋白尿以及鼻出血等症状。,多靶点酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）的临床应用,sorafenib,Nexavar，Bayer43-9006,多吉美：作用抑制为RAF/MEK/ERK信号传导通路临床试验显示，Sorafenib具有显著的抗肾细胞癌活性，其在肾细胞癌的单一药物治疗中获得了令人鼓舞的结果。还可被用于治疗具有丝氨酸-苏氨酸激酶活性的黑色素瘤和乳头状甲状腺癌。,索拉非尼治疗PTC肺转移的临床应用,*62岁男性，甲状腺乳头状癌肺转移（I-131治疗无效）索拉非尼治疗获部分缓解（A：治疗前；B：治疗3月；C：治疗6月）,陈立波.中国医学论坛报.2010,2,甲状腺乳头状癌肺转移（I-131治疗无效）索拉非尼治疗3月后获完全缓解,陈立波.中国医学论坛报.2010,2,入组条件：远处转移、131I治疗无效,期：索拉非尼治疗甲状腺癌,结论：索拉非尼对转移性乳头状癌有效，对其它病理类型的癌疗效欠佳,JCO2008;26:4714；JCO2009,27:1675.,索拉非尼（Sorafenib）的不良反应,最常见的不良反应主要有腹泻、手足皮肤反应、乏力、皮疹、恶心等,舒尼替尼（Sunitinib）的临床应用,主要用于肾细胞癌、胃肠道间质瘤、晚期肺癌、直肠癌等的治疗。其不良反应