第六章队列研究(3学时).ppt

第七章队列研究（CohortStudy）,目录,基本概念队列研究的基本原理队列研究的主要特点队列研究用途队列研究的研究类型队列研究应用条件队列研究的设计与实施队列研究数据资料的统计分析队列研究中的偏倚及其控制队列研究的优点与局限性研究实例,队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历,妊娠期间服用强的松与出生缺陷关系的队列研究中，服药队列为妊娠期间服用过强的松的妇女。,什么是队列？,一、基本概念,队列(cohort)：有共同经历或有共同暴露特征的一群人。分为固定队列和动态队列暴露(exposure)：指研究对象所具有的与健康有关的某特征或曾接触的与健康有关的某因素。泛指影响健康的诸多因素。生物学因素、环境因素、行为生活方式、卫生服务因素危险因素（riskfactor）泛指能引起某特定不良结局或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。,病因和危险因素研究是流行病学研究的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生。因果,研究开始,研究结束,出现结局,未出现结局,固定队列FixedCohort：指研究对象都在某一固定时间或一个短时期内进入队列，直至观察期结束。,动态队列DynamicCohort：指在某队列确定之后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。,研究开始,研究结束,出现结局,失访,二、队列研究的基本原理队列研究是一种观察性研究方法，首先根据研究对象（加入研究时未患所研究疾病的一群人）是否暴露于所研究的病因或暴露程度而划分为不同队列（组），随访观察不同组别结局，通过比较不同队列的疾病发病率（死亡率）来判断暴露因子与发病有无关联及关联大小。暴露组的率未暴露组的率，则可认为暴露与疾病存在联系，可能是因果联系。,N,目标人群,代表性样本,Y,E,时间顺序,暴露,结局,Y,N,队列研究的结构模式图,三、队列研究的主要特点,观察法设立对照由因到果，符合时间顺序确证暴露和结局因果关系,四、队列研究用途,验证病因假设研究疾病的自然史及预后分析评价“自发的”预防措施效果新药的上市后监测,五、研究类型,前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)历史性队列研究(historicalcohortstudy）双向性队列研究(ambispectivecohortstudy),三种类型的队列研究比较,暴露组非暴露组,过去某时点现在将来某时点,回顾性地收集已有的历史资料,前瞻性队列研究,暴露组非暴露组,历史性队列研究,回顾性地收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,双向性队列研究,暴露组非暴露组,前瞻性收集资料,发病,未发病,发病,未发病,暴露组,非暴露组,随访观察,1.前瞻性队列研究（ProspectiveCohortstudy),研究开始时（现在）,研究结束时（将来）,优点：暴露资料和结局资料均由研究者收集，真实性好；可信性强；可计算发病率。缺点：观察样本量大，费用高；若疾病的诱导期、潜伏期长，则随访观察的时间长，花费大；这些都会影响其可行性。,婴儿期营养不良对儿童3岁左右时体格、智力发育的影响,目的:探讨婴儿期营养不良对儿童3岁左右时体格、智力发育的影响。方法:采用11配对队列研究的方法,参考WHO儿童身高、体重参考值选取身长和体重有一项低于相应平均数2个标准差的儿童作为婴儿期营养不良暴露组,选择同性别、月龄相差不超过1个月、家庭情况相似,婴儿期身长和体重均在正常范围内的儿童作为婴儿期营养正常对照组,在儿童3岁左右时追踪调查他们的体格、智力发育情况。结果:婴儿期营养不良组儿童3岁左右时的身长、坐高、体重、胸围、上臂围、上肢长、精细运动商、语言商、社交商均低于对照组,差异有显著性(P0.05)。结论:婴儿期营养不良对儿童3岁左右时的体格、智力发育有重要影响。,发病,未发病,发病,未发病,暴露组,非暴露组,随访观察,2.回顾性队列研究（retrospectivecohortstudy),研究开始前（过去）,研究开始时（现在）,优点：研究所需的时间短，耗费人力物力少，出结果快。适宜长诱导期和长潜伏期的疾病，也经常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。缺点：暴露资料和疾病结局资料均为历史记录，真实性较差，还常常因不能获得混杂因素的资料而影响资料的分析。,葛根素注射剂与发热相关性的回顾性队列研究,目的:在病例对照研究葛根素注射剂(普乐林)与发热有相关性结论的基础上，进一步验证两者的因果联系。方法:采取回顾性队列研究，选择温州医学院附属第一医院1995一1997年住院的符合纳入标准的心脑血管病病例为调查对象，设立暴露组(使用普乐林)与非暴露组(使用其它药物)，调查普乐林致热发生率，统计分析暴露的相对危险度(RR)和特异危险度(AR)，揭示普乐林注射液暴露致热的剂量反应关系。结果:普乐林致热发生率达26.73%，与非暴露组差异有显著性(P0.05),两组儿童在身高、体重、头围以及智力发育方面差异均无统计学意义。结论:社会因素剖宫产对42月龄以下的儿童体格发育未见显著性影响,社会因素剖宫产智力发育并不优于顺产,远期影响仍需扩大样本量以及继续随访研究。,1.2方法,1.2.1问卷调查采用自制问卷和查阅孕妇新生儿保健手册相结合的方法,调查婴儿性别、月龄、出生体重、胎龄、胎次、产次、Apgar评分、出生缺陷、疾病史、喂养方式、带养者;父母生育年龄、受教育程度;家庭经济状况、家庭类型、家庭人口数、家族疾病史;母亲既往妊娠史、孕期疾病及治疗情况、本次分娩方式、剖宫产原因、分娩情况等。1.2.2体格检查首次调查时,对新生儿及其母亲均进行体格检查;随访调查对儿童进行体格检查。体格指标测量包括体重、身长(高)和头围。1.2.3生化指标检查首次调查时,抽取婴幼儿静脉血5m,l抗凝、避光、-20储存,采用反相高效液相色谱法(HPLC)测定出生时维生素A、C、E的水平。1.2.4智力发育采用盖瑟尔(Gesell)发育量表进行检测,测试内容包括:适应性行为、大运动、精细动作、语言和个人-社会性行为5个方面。,调查员选择：工作作风、科学态度调查员培训：调查技巧和技术制定调查员手册监督,六质量控制,资料的基本整理模式率的计算，率的显著性检验效应估计,八、队列研究数据资料的统计分析,队列研究资料分析主要任务：计算暴露组与非暴露组的发病率或死亡率，比较检验暴露组与非暴露组发病率或死亡率之间的差异，以分析评价暴露因素与疾病之间是否存在因果联系。根据研究目的的不同，队列研究可以计算累积发病率或发病密度。,一资料的基本整理模式,表4-3队列研究资料归纳整理表,暴露组发病率=a/a+b非暴露组发病率=c/c+d,二率的计算,累积发病率（或累积死亡率）发病密度标化率标化死亡比标准化死亡比例比,变化范围：01适用条件：样本大；观察人口稳定；报告时必须注明时间长短,累积发病率(cumulativeincidence)：是指一定期间内在固定的人群中发生疾病的概率，即一定期间内在固定的人群中，从未患某种疾病变为患这种疾病的人所占的比率。整个观察期内发病人数除以开始观察时的人口数，得到该观察期的累积发病率。,CI=,观察期内发病（或死亡）人数,观察开始时的人口数,发病密度(incidencedensity，ID),适用条件：观察人口不稳定；观察对象进入研究的时间先后不一；每个观察对象随访时间不同；观察时间长；存在失访。人时：观察人数*观察时间。1人观察1年即1人年；1人观察2年即2人年；2人观察1年即2人年。,ID=,观察期内发病（或死亡）人数,观察人时,三率的显著性检验,2检验是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？,四效应的估计,相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比,相对危险度（RelativeRiskRR）也叫危险比（riskratioRR）。是暴露组与非暴露组发病率或死亡率之比。是反映暴露与发生（发病或死亡）关联强度的指标，其本质为率比（rateratio）。,意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍，说明了暴露因素与疾病之间的联系强度。,暴露组率,非暴露组率,（1）RR=1（ID1=IDO或CI1=CIO）时，说明暴露因素与疾病之间无联系。（2）RR1（ID1IDO或CI1CIO）时，说明存在“正”的暴露与疾病联系，暴露因素是一种危险因素，或有害因素。（3）RR1（ID1IDO或CI11，认为暴露与疾病呈“正关联”，即暴露可增加发病的危险性，暴露因素是疾病的危险因素；RR95%CI的下限1,认为暴露与疾病呈“负关联”，即暴露可减少发病的危险性，暴露因素是保护因素；RR95%CI包括1，则表明暴露因素与疾病之间无统计学关联。,Miettinen法:,归因危险度(AttributableRisk,AR)归因危险度或率差（AR或RD），也叫特异危险度、超额危险度为暴露组与未暴露组的率之差。,意义:AR说明由于暴露增加或减少的率的大小。即表示暴露者中完全由某因素者所致的发病率或危险率，或者说明暴露组与非暴露组的发病密度（或累积发病率）的差值特异地归因于暴露因素的程度。暴露组与非暴露组人群比较，所增加的疾病发生数量AR值越大暴露因素消除后所减少的疾病数量越大。,AR与RR的联系,（1）相同：都是描述暴露因素致病效应的指标（即均为表示联系强度的指标）。（2）不同：RR主要测量相对效应，AR测量绝对效应。RR说明人群暴露于某因素而发病的危险性是未暴露于该因素的多少倍。说明某因素与疾病的联系程度。AR则说明暴露于某因素比未暴露于该因素增加多少疾病数量。换言之，在暴露人群中，如果通过阻止或减少暴露因素，可预防多少该病病例的发生。RR具有病因学意义，而AR具有疾病预防和公共卫生上的意义。,意义RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR戒烟对心血管疾病的预防作用较大即公共卫生意义较大,表3RR与AR的区别,（1/10万人年）,归因危险度百分比AR%:又称病因分值（EF），指暴露人群中归因于暴露的发病或死亡占全部病因的百分比。,意义:即它指暴露人群中由于暴露于某因素导致的发病或死亡占暴露者发病或死亡的百分比，即在暴露者中疾病发生真正归因于暴露的比例。,人群归因危险度(populationattributablerisk,PAR)表示人群中由于暴露增加或减少的率的大小。,意义人群中由于暴露因素的存在，所增加的疾病发生率的大小。PAR值暴露因素消除后所减少的疾病数量,PAR=ItI0,It：总人群率Io：非暴露组率,人群归因危险度百分比PAR%又称为人群病因分值，表示人群中由于暴露于某因素所致的疾病或死亡占人群发病或死亡的比例。,意义:PAR%是一种测量某危险因素对目标人群潜在影响的指标，用来说明目标人群中由于某种暴露所致的发病占全部病因所致发病的百分比。PAR%可提示在完全控制该暴露因素后，人群中某病发病（或死亡）可能下降的程度。,Pe：总人群的暴露比例,表4吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR与AR,从RR看，吸烟对肺癌的作用较大，病因联系较强；从AR看，吸烟对心血管疾病的作用较大，预防所取得的社会效果将更大。肺癌的AR%：,说明吸烟者中发生的肺癌有90.6%归因于吸烟。,已知非吸烟者中的肺癌年死亡率为0.0469（I0），全人群的肺癌年死亡率为0.2836（It）则：PAR=It-I0=0.2836-0.0469=0.2367,可以看出，虽然吸烟导致肺癌的AR%达90.6%，但因人群中只有部分人吸烟，故其PAR%仅为83.5%,选择偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚,九、队列研究中的偏倚及其控制,一选择偏倚selectionbias研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在差异，而导致研究结果的偏倚。,最理想的研究样本人群应当是总人群的一个无偏样本。但是由于最初选定的研究对象有人不能参加了；进行历史性队列研究时，有些人的档案丢失或记录不全；研究对象为志愿者，他们往往是具有某些特征或习惯的；某些早期病人在研究开始时未能发现；或暴露与疾病的定义不严格，执行不当等，都可能造成研究对象的选择偏倚。,产生原因选择对象的方法不当最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全志愿者队列研究开始时未能发现早期病人暴露与疾病的定义不严格，执行不当等,预防为主，抽样方法正确，严格按规定的标准选择研究对象，特别要弄清愿意加入和不愿意加入研究的两组人有哪些不同特点，了解这些特点有助于全面合理地解释研究结果。,控制,二失访偏倚losttofollow-up研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。,失访所产生的偏倚大小主要取决于失访率的大小和失访者的特征以及暴露组与非暴露组两组失访情况的差异。对研究结果产生偏倚影响最大的是“高危人群”的失访。失访率一般不应超过10%。,控制,1.设计时选择较为稳定的人群，便于随访；2.计算样本量时，在估计的样本量基础上增加10%，以减少失访造成的影响；3.实施过程中努力随访所有的研究对象；4.比较暴露组与非暴露组的失访率有无差别；5.将失访人群的基线资料与完成随访的研究对象的基线资料进行比较，如无显著性差别则可认为失访是随机的，对结果的影响不是很大；6.如有可能，尽量了解失访者的结局，与完成随访者的结局进行比较，以推测失访的影响。,三信息偏倚informationbias：在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差。,主要为错分偏倚，包括暴露错分和疾病错分以及暴露与疾病的联合错分。,产生原因,疾病、暴露标准不明确或掌握不当使用的仪器不准确检验技术不熟练询问技巧欠佳造成结果不真实等。,控制提高临床诊断技术、明确各项标准选择精确稳定的测量方法事前调准仪器严格实验操作规程同等对待每个研究对象培训调查员，提高技巧，统一标准,四混杂偏倚confoundingbias,当混杂因素在研究队列各组间分布不均匀时，导致混杂偏倚的发生。亦可能减弱也可能夸大研究因素与疾病之间的联系。,控制,在研究设计阶段可利用对研究对象作某种限制，以便获得同质的研究样本；在对照选择中采用匹配的办法，以保证两组的可比性；在抽样过程中，严格遵循随机化的原则。分析阶段采用分层分析、标准化或多因素分析,优点可以直接获得暴露组与非暴露组的发病率或死亡率，因而可以直接估计相对危险度；由于原因发生在前，结局发生在后，故检验病因假说的能力较强，可证实病因联系；获得一种暴露与多种结局的关系；收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚；可研究疾病的自然史；可以了解基线率，因而能够发展和实施控制、预防和健康促进规划。,十、队列研究的优点与局限性,缺点不适于发病率很低的疾病的病因研究；由于长期的研究与随访，因为死亡、退出、搬迁等造成的失访难以避免；耗时，耗人力、物力、财力研究的设计要求严密，资料的收集和分析难度较大随访过程中，已知变量的变化或未知变量的引入增加分析难度,葛根素注射剂与发热相关性的回顾性队列研究,研究实例,目的:在病例对照研究葛根素注射剂(普乐林)与发热有相关性结论的基础上，进一步验证两者的因果联系。方法:采取回顾性队列研究，,1.1调查对象,查阅1995年9月一1997年10月间温州医学院附属第一医院病案室保存的、出院诊断为心脑血管疾病的病历，并按以下纳人标准和排除标准审核基础疾病的诊断，决定该病例是否取舍。纳入标准:用药之前生命体征尚稳定的非危重病人;同时期同病区有普乐林注射液在使用;住院期内有静脉输液。排除标准:住院期用药前有发热或明确感染征象发现;住院期内有恶性肿瘤、血液病、结缔组织病、甲亢、中暑等依据;住院期仅口服药物治疗。符合入组标准的病例，选择曾有使用过普乐林注射液的病例列入暴露组，未曾使用过普乐林注射液的病例列为它药(非暴露)组。,1.2调查方法,回顾性调查暴露组与非暴露组住院期间的用药情况及其它分析所需的有关情况，填写录入统一的回顾性队列研究调查表。,2.结果,共入选病例443例，男292例，女151例;年龄16一55岁，平均63.75士10.22岁。暴露组与非暴露组的年龄(t=0.256，p=0.798)、性别（X2=4.730，p=0.316)资料进行比较分析，具有可比性。,2.1使用普乐林与发热的关联,表1的数据分析表明，暴露组发热的发生率高于非暴露组，差异有统计学意义。RR=5.08，95%CI为3.437一12.551，AR达21.47%，有较强的联系。,2.1使用普乐林与发热的关联,表2的数据分析说明:男女暴露组发生率差异无显著性;分层分析结果显示男性、女性暴露组的致热发生率均高于相对应非暴露组，差