物质代谢的整合与调节

第十二章,物质代谢的整合与调节Chapter12ConnectionandRegulationofMetabolism,生化教研室,物质代谢的特点Scetion1TheFeaturesofMetabolism,第一节,一、体内各种物质代谢过程互相联系形成一个整体,糖类,脂类,蛋白质,水,无机盐,维生素,各种物质代谢之间互有联系，相互依存。,二、机体物质代谢不断受到精细调节,机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度,内外环境不断变化,影响机体代谢,适应环境的变化,三、各组织、器官物质代谢各具特色,结构不同,酶系的种类、含量不同,不同的组织、器官,代谢途径不同、功能各异,四、体内各种代谢物都具有共同的代谢池,氨基酸代谢库,食物蛋白质,消化吸收,组织蛋白质,分解,体内合成氨基酸(非必需氨基酸),氨基酸代谢库,参与代谢,五、ATP是机体储存能量和消耗能量的共同形式,营养物分解,六、NADPH提供合成代谢所需的还原当量,乙酰CoA,NADPH+H+,脂酸、胆固醇,磷酸戊糖途径,物质代谢的相互联系MetabolicInterrelationships,第二节,近几年网络化进步带来了哪些便利？联系密切（世界范围）资源共享（世界范围）音乐网、文学网、化学网、环保网、人际关系网集团优势的充分体现几亿年前生物小小的细胞内就已经进化出了网络化行为代谢网络,网络有什么益处？,资源共享途径在满足需要的前提下，互通有无，最大限度的减少酶、代谢途径及中间产物的数量这些代谢之间是否会存在互相干扰的问题呢？是如何尽量降低其程度呢？各种代谢调控的方法,一、各种能量物质的代谢相互联系相互制约,糖,脂肪,蛋白质,乙酰CoA,TCA,2H,氧化磷酸化,ATP,CO2,三大营养素可在体内氧化供能。,从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替,并互相制约一般情况下，供能以糖、脂肪为主，并尽量节约蛋白质的消耗。,任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。,饥饿时,肝糖原分解肌糖原分解,肝糖异生蛋白质分解,以脂酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低,12天,34周,（一）体内糖可转变脂肪，但（偶数）脂肪酸不能转变成糖,1.摄入的糖量超过能量消耗时,二、糖、脂和蛋白质之间的相互联系,2.脂肪糖,2.脂肪的甘油部分糖,3.脂肪的分解代谢受糖代谢的影响,饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时,代谢调节,糖与脂类之间的转变：糖变脂肪为主,糖,磷酸二羟丙酮,乙酰CoA,3-磷酸甘油,脂肪酸胆固醇,脂肪,（二）体内糖与大部分氨基酸碳架部分可以相互转变,1、大部分氨基酸脱氨基-酮酸糖,2、糖代谢的中间产物某些非必需氨基酸,1.蛋白质脂肪,2.氨基酸可作为合成磷脂的原料,（三）脂类氨基酸，但氨基酸脂肪,脂肪胆固醇,生糖氨基酸生糖兼生酮氨基酸,乙酰CoA,乙醇胺,胆碱,丝氨酸,SAM,脂类氨基酸,脂肪,甘油,磷酸甘油醛,糖异生途径,糖,某些非必需氨基酸,3、脂肪的甘油部分非必需氨基酸,（四）某些氨基酸是核苷酸/核酸合成的前体,1、氨基酸是体内合成核酸的重要原料,合成嘌呤,合成嘧啶,2、磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供,糖、蛋白质与核苷酸代谢间的联系,R-5-P,嘧啶碱、嘌呤碱,核酸,葡萄糖、糖原,丙酮酸,乙酰CoA,脂肪,草酰乙酸,-酮戊二酸,琥珀酸,延胡索酸,组织、器官的代谢特点及联系,MetabolicSpecialtyandInterrelationshipsofTissuesandApparatus,第四节,是机体物质代谢的枢纽。在糖、脂、蛋白质、水、盐及维生素代谢中均具有独特而重要的作用。,一、肝是人体最重要的物质代谢中心和枢纽,合成、储存糖原肝糖原葡萄糖，释放入血是糖异生的主要器官,肝在糖代谢中的作用,肝在维持血糖稳定中起重要作用。,正常优先以脂酸为燃料产生ATP。能量可依次以消耗自由脂酸、葡萄糖、酮体等能源物质提供。,二、心可利用多种能源物质，以有氧氧化为主,耗能大，耗氧多。葡萄糖为主要能源。不能利用脂酸，葡萄糖供应不足时，利用酮体。,三、脑主要利用葡萄糖供能且耗氧量大,合成、储存糖原；通常以脂酸(-氧化及三羧酸循环)为主要供能方式；剧烈运动时,以糖酵解为主。缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,四、肌肉主要氧化脂肪酸，强烈运动产生大量乳酸,五、糖酵解是为成熟红细胞提供能量的主要途径,红细胞没有线粒体，每天消耗1520g葡萄糖。,合成及储存脂肪的重要组织；将脂肪分解成脂酸、甘油，供机体其他组织利用。,六、脂肪组织是合成、储存脂肪的重要组织,肾髓质主要由糖酵解供能；肾皮质主要由脂酸、酮体有氧氧化供能。,七、肾是可进行糖异生和生成酮体两种代谢的器官,代谢调节方式TheWayforRegulationofMetabolism,第五节,代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,细胞内代谢物浓度的变化调节细胞内原有酶的活性及含量,单细胞生物：细胞水平代谢调节,高等生物：激素水平代谢调节内分泌细胞及内分泌器官分泌激素靶细胞或靶器官,高等生物：整体水平代谢调节,中枢神经系统神经纤维及神经递质调节靶细胞的代谢及功能,激素,高等生物三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节激素水平代谢调节整体水平代谢调节,一、细胞水平的代谢调节主要调节关键酶活性,细胞内酶呈隔离分布关键酶(keyenzyme)代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。,（一）细胞酶系有特定细胞和亚细胞区域的隔离分布,多酶体系在细胞内的分布,多酶体系,分布,三羧酸循环,脂肪酸-氧化（3）,氧化磷酸化,线粒体,胞液,多酶体系分布,脂肪酸合成,胆固醇合成,DNA、RNA合成,尿素合成,胞液,内质网胞液,细胞核,线粒体、胞液,酶定位的区域化,内质网:蛋白质合成磷脂合成,细胞核:核酸合成,细胞质:酵解磷戊糖途径糖原合成脂肪酸合成;,线粒体:丙酮酸氧化三羧酸循环-氧化氧化磷酸化,酶隔离分布的意义:,使各组织细胞具有各自代谢特点。提高同一代谢途径酶促反应速率。使各种代谢途径互不干扰，彼此相互协调，有利于调节物对各途径的特异调节。,催化反应速度最慢，其活性决定整个代谢途径的总速度又称其为限速酶(limitingvelocityenzyme)。,催化单向反应、或非平衡反应，其活性决定代谢途径的方向,酶活性受底物、多种代谢物或效应剂的调节,关键酶催化的反应特点：,重要代谢途径的关键酶,代谢途径关键酶,糖原分解,糖原合成,糖酵解,胆固醇合成,脂肪酸合成,脂肪酸-氧化,磷酸化酶,糖原合成酶,HK、PFK-1、PK,HMGCoA还原酶,乙酰CoA羧化酶,肉碱脂酰转移酶,快速调节,迟缓调节,代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的,1代谢途径关键酶多数受到变构调节,小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性。,（二）小分子代谢物改变关键酶构象对酶活性变构调节,2代谢途径的起始物或产物通过变构调节影响代谢途径,催化亚基（催化部位）,调节亚基（调节部位）,变构酶或别构酶(allostericenzyme),变构激活剂allostericactivator变构抑制剂allostericinhibitor,变构效应剂(allostericeffector),底物、终产物其他小分子代谢物,L-谷氨酸脱氢酶变构激活剂：GDP、ADP变构抑制剂：GTP、ATP,乙酰CoA羧化酶变构激活剂：柠檬酸异柠檬酸变构抑制剂：软脂酰CoA长链脂酰CoA,变构调节举例：,R,R,C,R,R,C,C,C,3.变构调节的生理意义,代谢终产物反馈抑制（变构抑制）使代谢物不致生成过多,（）,使能量得以有效利用，不致浪费,G-6-PATP,+,糖原磷酸化酶,抑制糖的氧化,使能量得以有效利用，不致浪费,PFK-1、PK丙酮酸脱氢酶复合体异柠檬酸脱氢酶,使不同的代谢途径相互协调,柠檬酸,+,使不同的代谢途径相互协调,F-6-P,F-1,6-P,ATP,ADP,PFK-1,Pi,果糖双磷酸酶-1,F-2,6-P,AMP,（三）关键酶活性可由酶的化学修饰调节,1通过对酶蛋白的化学修饰调节代谢途径关键酶活性,概念：酶蛋白肽链上某些基团在另一种酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而引起酶活性改变。,化学修饰的主要方式,磷酸化-去磷酸,乙酰化-脱乙酰,甲基化-去甲基,腺苷化-脱腺苷,SH与-SS互变,酶的磷酸化与脱磷酸,磷酸化酶,TG脂肪酶,糖原合酶,乙酰CoA羧化酶,糖原合酶糖原合酶-P(+)(-),磷酸化酶b磷酸化酶a-P(-)(+)TG脂肪酶TG脂肪酶-P(-)(+),HMG-CoA还原酶HMG-CoA还原酶-P(+)(-),2.化学修饰的特点,酶有两种存在形式、在不同酶的催化下，两种形式可互相转变，酶活性受调控具有放大效应，效率较变构调节高磷酸化与脱磷酸是最常见的方式消耗ATP,同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节,别构调节与化学修饰调节的异同点,诱导剂(inducer)加速酶合成的化合物,阻遏剂(repressor)减少酶合成的化合物,（四）改变细胞内酶的含量可调节酶的活性,1调节酶蛋白含量可通过诱导或阻遏酶蛋白基因的表达,常见的诱导或阻遏方式,底物对酶合成的诱导产物对酶合成的阻遏激素对酶合成的诱导药物对酶合成的诱导,2调节细胞酶含量也可通过改变酶蛋白降解速度,通过改变酶蛋白分子的降解速度，调节酶的含量,内、外环境改变,激素作用机制,二、激素通过作用特异受体调节代谢过程,激素分类,膜受体激素胞内受体激素,按其受体在细胞的部位不同分为：,1膜受体激素信号通过跨膜受体传递调节细胞代谢,激素作用方式,2激素-胞内受体复合物可影响基因转录调节细胞代谢,糖原消耗,血糖趋于降低,胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代谢变化,三、机体通过神经系统及神经-体液途径整体调节体内物质代谢,（一）糖、脂和蛋白质代谢在不同饥饿状态有不同改变,1.短期饥饿时脂肪动员增加而减少糖的利用,（1）蛋白质代谢变化,分解加强，氨基酸异生成糖,（2）糖代谢变化,糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低,（3）脂代谢变化,脂肪动员加强，酮体生成增多,2长期饥饿时各组织发生与短期饥饿不同的代谢改变,（1）蛋白质代谢变化,蛋白质分解减少,（2）糖代谢变化,肝、肾糖异生增强肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸,（3）脂代谢变化,脂肪动员进一步加强，脑组织利用酮体增加,（二）应激,1.概念,应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。,2.机体整体反应,交感神经兴奋肾上腺髓质及皮质激素分泌增多胰高血糖素、生长激素增加胰岛素分泌减少,引起一系列的代谢变化,3.代谢改变,（1）血糖升高,（2）脂肪动员增强,（3）蛋白质分解加强,这对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。,为心肌、骨骼肌及肾等组织供能。,肌释出丙氨酸等氨基酸增加。,代谢综合征(MetabolicSyndrome,MS)：以肥胖、高血压、糖代谢及血脂异常等为主要临床表现的症候群。表现为心脑血管病的多种代谢危险因素在同一个体内集结的状态。而超重和肥胖在MS发生、发展中起着决定性的作用。,（三）肥胖是多种因素引起的进食行为和能量代谢调节的紊乱,体质性肥胖：青少年期多见的肥胖，主要由于脂肪细胞数量增加所致。获得性肥胖：成人因营养过剩引起的肥胖，主要由于脂肪细胞体积增加，也有数量增加。,1肥胖者增加脂肪储存有不同类型,单纯性肥胖,继发性肥胖症,某些神经、内分泌疾病引起。,肥胖诊断常用标准：体重指数（bodymassindex，BMI）BMI=体重(kg)/身高2(m2)。如体重超过标准体重的20%，或体重指数30即为肥胖。,2正常食欲、进食和能量消耗的平衡受到神经、内分泌系统复杂调节,短期进食调节激素主要包括生长激素释放肽(ghrelin)和胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)。,参与食欲、进食长期调节的激素包括胰岛素和瘦蛋白（leptin）。,高胰岛素血症是肥胖的重要特征，也是促进肥胖形成的重要因素。肥胖者常可表现胰岛素抵抗和高胰岛素血症。肥胖者糖代谢表现异常。肥胖者也存在脂代谢异常。,3肥胖者常表现胰岛素分泌、功能异常和糖脂代谢的紊乱,代谢组学(metabonomics)是对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析，检测活细胞中代谢变化的研究领域。,四、代谢组学是对小分子代谢物集合的整体水平研究,（一）代谢组学检测某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物,代谢物组学研究有样品预处理、数据采集和数据分析解释三个阶段，以高通量的检测实验和大规模的计算为特征。核磁共振技术有极大优势，1H-核磁共振(1H-NMR)最为常用可得到代谢物成分指纹图谱。在模式识别方法中，主成分分析法(principalcomponentanalysis，PCA)最为常用、有效。,（二）代谢物组学研究需要高通量定量检测技术和大规模的计算,代谢物组学