达格列净-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用ppt课件

创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用,1,2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡1,2,1.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists(AACE)DiabetesMellitusClinicalPracticeGuidelinesTaskForce.,目标HbA1c水平,葡萄糖输入,葡萄糖吸收和清除,DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773795.,高血糖,“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段,肠促胰岛素DPP-4抑制剂,磺脲类药物,AGI,二甲双胍,GLP-1RA促进饱感、降低食欲,二甲双胍,二甲双胍噻唑烷二酮类药物,？,3,肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用,禁食状态下通过糖异生为机体贡献约20-25%的能量依赖于游离脂肪酸的氧化，作为能量的主要来源,1.肾皮质中葡萄糖的产生,GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142.,禁食状态下，机体约10%的葡萄糖在此摄取以葡萄糖作为唯一能量来源,2.肾髓质中葡萄糖的利用,从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血近曲小管葡萄糖的重吸收需要能量,3.肾单位中葡萄糖的重吸收,重吸收葡萄糖180g/d,滤过葡萄糖180g/d,健康人群中,FFA=游离脂肪酸.,4,因此，肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用,GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInternMed.2007;261:32-43.,葡萄糖的滤过180g/d,葡萄糖的重吸收180g/d,葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环,葡萄糖输入250g/d:饮食摄入180g/d葡萄糖生成70g/d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(肝脏),葡萄糖利用250g/d:脑125g/d肾脏25g/d身体的其他部分100g/d,每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,5,正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1,2,Abdul-GhaniMAetal.EndocrPract.2008;14:782-790.BaysH.CurrMedResOpin.2009;25:671-681.,肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs),SGLT-1andGLUT1,SGLT-2andGLUT2,集合管,近曲小管,肾小球,远曲小管,葡萄糖滤过,S1,90%,S3,10%,髓袢,葡萄糖重吸收,无/痕量葡萄糖排出,SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白;GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白,6,GLUT家族易化扩散的葡萄糖转运蛋白.被动双向转运.13个亚型(GLUT112和H+/肌醇转运蛋白HMIT).,SGLT家族钠-葡萄糖共转运蛋白主动单向转运6个亚型(SGLT16).SGLT1(小肠刷状缘和近端小管S3段)SGLT2(近端小管S1和S2段),ZhaoF,KeatingAF.CurrGenomics2007;8:11328.WrightEM,etal.Physiology.2004;19:3706.,SGLT转运机制示意图：钠-葡萄糖跨细胞膜共转运,7,SGLT2特异性高、选择性高，是最重要的葡萄糖转运体,WrightEM,etal.JIntMed2007;261:3243.,*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻,8,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883,0,8.3,mmol/L,13.3,25,0,1,2,葡萄糖的过滤率/重吸收率/排泄率(mmol/min),3,开始出现糖尿,葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比,过滤的葡萄糖,没有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖,斜偏,血糖,0,149.6,mg/dL,239.6,450.5,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出,*p0.05,RahmouneH,etal.Diabetes2005;54:342734.,2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加,研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能,10,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高,2型糖尿病患者,肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*,*P0.001,DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.,TmG420,TmG317,SplayArea,0,100,200,300,400,0,10,20,30,500,0,100,200,300,400,0,10,20,30,500,血糖(mmol/L),血糖(mmol/L),肾糖阈值9.5mmol/L,肾糖阈值10.9mmol/L,健康受试者,葡萄糖重吸收率(mg/min),葡萄糖重吸收率(mg/min),Tm,肾糖阈增加,2型糖尿病患者,健康人,健康人,T2D=type2diabetes;Tm=tubularmaximum.BaysH.CurrMedResOpin.2009;25:671-681.Diagramadaptedwithpermission.DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2013;36:3169-3176.Abdul-GhaniMetal.CurrDiabRep.2012;12:230-238.Diagramadaptedwithpermission.,正常肾糖阈,RateofGlucoseFiltration/Reabsorption/Excretion(mg/min),0,100,200,300,400,500,600,PlasmaGlucose(mg/dL),0,1803,400,600,110,140,70,肾糖阈的增加和尿糖重吸收增加使2型糖尿病高血糖状态进一步恶化,12,2型糖尿病患者肾脏调节无法适应血糖的变化,2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出肾脏最大的重吸收范围导致糖尿,肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素素依赖的降糖途径,体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,肾脏葡萄糖重吸收可以作为2型糖尿病治疗的潜在靶点,13,1,2,3,胰岛素作用噻唑烷二酮类二甲双胍,胰岛素释放磺脲类GLP-1R激动剂*DPP-4抑制剂*,胰岛素替代胰岛素,胰岛素依赖机制,脂肪组织，肌肉和肝脏,胰腺,WashburnWN.JMedChem2009;52:178594;BaileyCJ.CurrDiabRep2009;9:3607;SrinivasanBT,etal.PostgradMedJ2008;84:52431;RajeshR,etal.IntJPharmaSciRes2010;1:13947.,非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视,14,SGLT2抑制剂的研发历程,寻找一种强效的选择性SGLT2抑制剂来自于家族性肾性糖尿症的启示从苹果树到临床药物,15,SGLT2抑制剂理论到临床：来自于家族性肾性糖尿症的启示,HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol2012;27:10911095.SanterR,etal.JAmSocNephrol2003;14:187382.JoaquimCalado.NephrolDialTransplant.2008;23:38743879.,家族性肾性糖尿症(FRG)是一种罕见家族性不伴有高血糖的糖尿病,持续糖尿不伴有高血糖症状、不伴有广义的肾小管功能障碍等症状。,16,家族性肾性糖尿症患者出现大量糖尿，血糖正常,HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol2012;27:10911095.,Group1：单基因突变或复合杂合突变；Group2：单个杂合突变,23例家族性肾性糖尿患者进行SLC5A2基因多重分析，按照基因突变的类型分为Group1和Group2两组，观察两组患者尿糖和血糖水平，发现两组患者尿糖均较多，且血糖正常。,17,血浆葡萄糖浓度(mg/dl),300,200,100,葡萄糖重吸收,A型,B型,正常,180,TmG降低SGLT2转运蛋白数量减少,TmG正常SGLT2转运蛋白对葡萄糖亲和力降低,O型,完全缺乏肾脏葡萄糖重吸收,SanterR,etal.ClinJAmSocNephrol2010;5:13341.,各型家族性肾性糖尿症：TmG和SGLT2变化,100,TmG（葡萄糖最大转运值）,18,O型FRG患者，长期随访，未发现肾功能异常,Scholl-BrgiS,etal.NephrolDialTransplant.2004;19(9):2394-6.,Cin:菊粉清除率，可代表肾小球滤过率；Ccrea:内生肌酐清除率；Ccrea:Schwartz内生肌酐清除率；Cglc:内生葡萄糖清除率,即使是最严重的O型肾性糖尿患者，在长达15年的持续多尿情况下，也未出现高滤过或微量白蛋白尿的征象唯一的功能相关改变就是多尿肾性糖尿患者不会预期出现慢性肾脏并发症,19,FRG是一种良性尿糖主要是SGLT2基因突变所致，患者仅有尿糖症状，无其他症状，安全性好。表明选择性抑制SGLT2可以带来血糖降低，不会产生严重不良后果。因此选择性抑制SGLT2可能成为治疗糖尿病的全新靶点，又一有效降糖武器。,家族性肾性糖尿症给我们的启示,SGLT2抑制剂是如何研发并应用于临床的呢,？,20,第一个SGLT2抑制剂：从根皮苷到达格列净-177年研发历程,EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev2005;21:3138.JoelRL,etal.DiabetesMetabResRev2005;21:3138.,达格列净,2012年12月14日，达格列净通过欧洲委员会批准，成为第一个上市SGLT2i,根皮苷经过结构改造,SGLT-2抑制剂研发基础：降低糖尿病患者的肾糖阈,DeFronzoRAetal.EndocrinePractice200814(6):782-90.MorgensenCE.ScandJClinLabInvest1971;28:101-09;SilvermanM,etal.HandbookofPhysiology.OxfordUniversityPress;1992:2017-38;,糖尿病患者的阈值,FarberSJetal.JClinInvest195130(2)125-29;CersosimoEetal.Diabetes2000;49:1186-93;,22,达格列净可以降低2型糖尿病患者的肾糖阈,UrinaryGlucoseExcretion(%),PlasmaGlucoseConcentration(mg/dL),220,80,180,0,0,50,100,DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2013;36:3169-3176.,正常肾糖阈值(180mg/dL),13,23,SGLT2抑制剂减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果,EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F108YJLee,etal.KidneyInt.Suppl2007;106:S2735.SHan.Diabetes.2008;57:17239;Dapagliflozin.Summaryofproductcharacteristics.Bristol-MyersSquibb/AstraZenecaEEIG,2012.,选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效,多余葡萄糖尿液排出增加,24,改堵为疏-促进过剩的葡