内分泌及代谢疾病的.ppt

2020/5/16,1,第十四章,内分泌及代谢疾病的分子机制,2,2020/5/16,第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点,第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例,3,2020/5/16,第一节内分泌代谢系统的分子生物学特点,一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,4,2020/5/16,一、内分泌系统的进化,内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一,5,2020/5/16,内分泌系统构成,内分泌腺体上皮组织的内分泌细胞组成,内分泌腺体发育来源,内胚层、中胚层和外胚层,6,2020/5/16,不同发育来源腺体分泌激素的性质,外胚层,内胚层,肽类和氨基酸及其衍生物,中胚层,脂类,7,2020/5/16,激素作用特点,以神经分泌形式为主长距离作用负责个体内器官间的调整,8,2020/5/16,二、内分泌系统发育的分子调控,1.影响内分泌系统发育的因素,诱导细胞分化的信号,细胞表面分子,如Notch等细胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等,细胞对诱导信号的应答反应,主要是通过转录因子实现,9,2020/5/16,重要的内分泌发育相关转录因子,10,2020/5/16,胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图,11,2020/5/16,三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点,1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构,负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位点，引导新生肽进入分泌途径,2.需经过多层次翻译后修饰,糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等,12,2020/5/16,部分激素原的翻译后修饰,13,2020/5/16,3.在细胞内精确的定位和分泌过程,新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体，再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外,14,2020/5/16,激素合成后分泌机制示意图,15,2020/5/16,4.激素分泌与合成调节的协调,外环境信号的改变细胞内的信号转导网络细胞基因表达调控相关分子的活性控制激素的合成,16,2020/5/16,四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制,内分泌系统疾病病因,激素自身的结构和含量异常靶细胞的敏感性异常,17,2020/5/16,激素分子结构和含量异常可能原因,原因,可能引起的表型变化,激素自身的基因突变基因编码区突变基因调控区突变,蛋白质改变：激素活性升高或降低激素分子大小改变激素细胞内定位改,特异性转录调控因子的异常,mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常,激素分泌相关分子的异常,激素细胞内定位改变、激素分泌障碍,激素稳定性增强或下降,mRNA异常：,mRNA水平低于或高于正常mRNA分子大小异常mRNA稳定性降低或提高,18,2020/5/16,激素靶细胞敏感性异常种类,19,2020/5/16,第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例,侏儒症,侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素（growthhormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶细胞对GH不敏感所致,20,2020/5/16,侏儒症部分代表性分子异常,21,2020/5/16,糖尿病,I型糖尿病,表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效,II型糖尿病,是由于肌肉和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致,22,2020/5/16,糖尿病的分子机制,1.胰岛素分泌的遗传缺陷,2.胰岛素受体信号异常,常染色体显性遗传。已发现6个基因与胰岛素分泌异常有关，其中5个是转录因子,重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物-1,几条关键通路。例如，PI(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl,23,2020/5/16,胰岛素分泌缺陷相关基因,常染色体显性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）,24,2020/5/16,胰岛素受体介导信号转导的异常,25,2020/