单基因遗传与单基因遗传病PPT课件

.,1,回顾染色体病,染色体畸变的机制染色体病的类型,数目畸变结构畸变,常染色体病性染色体病,.,2,小测验,近端着丝粒染色体的是A.13B.15C.22D.以上都是自然流产胎儿中，50%以上属染色体畸变所致，其中有一体细胞含有69个染色体的流产胎儿，这种情况属于哪种染色体畸变A.染色体整倍体数目异常；B.染色体非整倍体数目异常；C.染色体结构畸变中的缺失；D.染色体结构畸变中的插入。含有3个染色体组的细胞为三体型的细胞。某染色体遗传病患者的核型是46，XY，5P，该病属染色体结构异常。,三倍体,.,3,遗传病染色体病单基因病多基因病线粒体遗传病体细胞遗传病,.,4,单基因遗传病,Singlegenedisorders,.,5,单基因遗传monogenicinheritance概念：指某种性状的遗传受一对等位基因的控制，其遗传方式遵循孟德尔定律。,.,6,研究方法-系谱分析法系谱pedigree：从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某些遗传病的分布等资料，并按一定的格式将这些资料绘制成的图解。先证者proband:家族中第一个被确诊的患者或具有某种性状的成员。,系谱与系谱分析,.,7,系谱常见符号,.,8,12,123,系谱常见符号,.,9,单基因遗传分类AutosomalDominantInheritanceAutosomalRecessiveInheritanceX-linkedDominantInheritanceX-linkedRecessiveInheritanceY-linkedInheritanceMitochondrialInheritance,.,10,（一）婚配类型与子女发病风险（二）AD特征（三）AD病类型与举例检查学习效果,一、常染色体显性遗传病(autosomaldominantinheritance,AD),Back,.,11,常染色体显性遗传病的子女发病风险,配子Aaa,AA患者Aa患者aa正常,Aaaa,最常见的婚配类型,Back,.,12,常染色体显性遗传病的系谱特征,1.患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新发生的突变所致。2.患者的同胞、子女有1/2的发病风险。3.因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。4.有连续遗传,Back,.,13,常染色体显性遗传病的类型及病例,完全显性遗传半（不完全）显性遗传不规则显性遗传共显性遗传延迟显性遗传从性显性,Back,.,14,1、完全显性,完全显性(completedominance)：杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。,.,15,并指型(MIM185900),患者第3、4指间有蹼，末端指节愈合，足的第2、3趾间有蹼。,代表病例1：并指症（Syndactyly）,.,16,5,1,2,2,1,3,4,6,1,2,3,设：致病基因B正常基因b,Bb,Bb,bb,Bb,bb,每个孩子各有50%的机会得病,代表病例2：家族性结肠息肉（FPC),.,17,临床特征在肠道尤其是大肠，出现数十到数千个大小不等的息肉，严重者可从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，且常伴随色素沉着以及其他组织器官肿瘤。被认为是一种癌前期病变。,.,18,Back,.,19,不完全显性或半显性(incompletedominanceorsemi-dominance)杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间为轻型患者AA为重型患者。,.,20,基因(ACH)定位于4p16.3。患者为躯体矮小，四肢短小的侏儒。患者多为杂合子，外显率完全，80为新生的突变。罕见的纯合患者因严重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水而致胚胎死亡。,代表病例：软骨发育不全症Cartilagedysplasia,.,21,.,22,Back,.,23,不规则显性(irregulardominance)带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。系谱中可出现隔代遗传(skippedgeneration)的现象。,.,24,外显率：一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。表现度：基因在个体中的表达程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的遗传背景的不同，所表达的程度可有显著的差异。,.,25,123,123,123,12,多指(轴后A1型)系谱(MIM174200),代表病例：多指症Polydactyly,Back,.,26,共显性（codominance）一对等位基因，无显、隐性之分，在杂合时同时表现。,.,27,代表性状:人类ABO血型,Back,一对血型为A型和B型的夫妇，其子女可能的血型是什么？,复习：复等位基因,？,.,28,延迟显性(delayeddominance)杂合子在早期不表现,到一定年龄时才发病.,.,29,12345,Huntington舞蹈症(MIM143100),代表病例1：Huntington舞蹈症,.,30,代表病例2：遗传性痉挛性共济失调,Back,.,31,从性显性sex-influenceddominance指位于常染色体上的基因表达受性别的影响，在某一性别能表达出相应的表型，而在另一性别则不表达。,.,32,男性女性BB早秃早秃Bb早秃头发稀疏bb正常正常,Back,代表病例：遗传的早秃Hereditaryalopecia,.,33,由于致病基因的基因频率与正常基因相比较低，所以AD病的患者一般都是。并指症属于A.完全显性B.不规则显性C.半显性D.AD病以下疾病或性状中属于延迟显性的是A.软骨发育不全症；B.人类ABO血型；C.遗传性小脑共济失调；D.Huntington舞蹈症。由于多指症是AD病，所以，个体只要有致病基因就一定表现为患者。,杂合体患者,.,34,二、常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance,AR),（一）婚配类型与子代发病风险(二)AR遗传特征（三）亲缘系数和近亲结婚（四）AR病发病风险估计(五）病例,Back,.,35,（一）婚配类型与子代发病风险A正常a致病正常：AAAa患者：aa,患者1/4，表型正常3/4，其中2/3为携带者(carrier：带有隐性致病基因的杂合子表型正常，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病)。,问题：AaAA?Aaaa?,.,36,(二)AR遗传特征,1由于基因位于常染色体上，所以与性别无关，男女发病机率均等。2分布往往是散在的，不连续遗传.3患者双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，同胞发病率1/4，正常同胞中2/3携带者.4.近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高的多。,问题:为什么近亲婚配后代发病率高？,.,37,（三）近亲结婚(consanguineousmarriage)近亲结婚（consanguineousmarriage）：两个配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3-4代，即在曾或外曾祖父母以下有共同祖先均视为近亲结婚。亲缘系数：有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。一级亲属：1/2，父母与子女间，同胞间。二级亲属：1/4，一个人和其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母、半同胞间。三级亲属：1/8，表兄妹、堂兄妹间。,.,38,1/21/2=1/4,1/21/2=1/4,1/2,同胞间亲缘系数的推算：方法一:,.,39,方法二:根据亲缘关系推定亲缘系数.,一级亲属：彼此间连线只有一级，如红虚线所示2和5间；二级亲属：彼此间连线有二级，如蓝虚线所示6和3间；三级亲属：彼此间连线有三级，如紫虚线所示2和4间。,.,40,如果人群中致病基因（a)频率为0.01，则携带者频率为1/50。问题：姨表兄妹结婚后代发病风险？比人群中随机婚配相对发病风险增大多少倍？（图）,.,41,1,2,3,4,1,5,6,1,2,3,4,2,5,6,？,.,42,.,43,1家族中无患者时：A=p,a=q,AA=p2,aa=q2,Aa=2pq,Hardy-weinberg公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1发病率P(aa)=q2如:人群中致病基因（a)频率为0.01，则发病率P(aa)=q2=0.0001则p=1-q=1-0.01=0.99携带者：Aa=2pq=20.010.99=0.02（约）,（四）AR病发病风险估计,.,44,2家族中有患者时：,.,45,?,12,12345,1234,123,类显性遗传(quasidominantinheritance),.,46,(五）病例白化病垂体性侏儒先天性聋哑PKU（苯丙酮尿症）ARPKD(婴儿型多囊肾)其他AR病见表P65,.,47,一例白化病的系谱,.,48,.,49,.,50,垂体性侏儒（近亲结婚）,近亲结婚使后代患AR病的风险大大提高,.,51,三、X连锁显性遗传(X-linkeddominantinheritance,XD),（一）婚配类型与子代发病风险(二)XD遗传特征（三）病例,Back,.,52,（一）婚配类型与发病风险XA致病基因Xa正常基因患者：XAXa(轻型患者)XAYXAXA(重症患者)正常人：XaXaXaY女发病率=男发病率2倍计算:XAXaXaY：?XaXaXAY：?,.,53,两个概念半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。交叉遗传(criss-crossinheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只将X染色体传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,.,54,（二）XD病遗传特征1人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻.2患者双亲必有一名是患者.3男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常。4女性患者的子女中各有50%的可能性是该病的患者5连续传递。,.,55,(三）病例：例1:抗维生素D佝偻病(VitaminD-resistantrickets),.,56,.,57,.,58,.,59,致病基因：PHEX,编码749个氨基酸，缺失、置换导致该病。位于：Xp22.2-22.1治疗：大剂量维生素D和磷酸盐,.,60,例二：遗传性肾炎,.,61,四、X连锁隐性遗传(X-linkedRecessiveinheritance,XR),（一）婚配类型与子代发病风险(二)XR遗传特征（三）病例,Back,.,62,（一）婚配类型与子女发病风险致病基因Xa正常基因XAXAXAXAXaXaXaXAYXaY正常携带者患者正常患者计算:XAXAXaY?XAXaXAY?XAXaXaY?,.,63,（二）XR遗传系谱特点,1人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。2双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2的可能性是携带者。3男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者。4如果女性是一个患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。,.,64,（三）病例例1：红绿色盲,.,65,例二：血友病,.,66,例3假性肥大性肌营养不良DMD（假肥大性肌营养不良）症状：肌膜透性强，肌肉中的酶渗入血中引起肌肉变性主要影响臀部及腰带肌群遗传：DMD基因，占X染色体的1.5%，79个外显子由基因重组、点突变等所致。,.,67,DMD患儿从卧位到站位的Gower征,Duchenne(DMD)MIM310200,.,68,腓肠肌假性肥大，呈进行性肌萎缩,.,69,.,70,五、Y连锁遗传(Y-linkedinheritance),决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandricinheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。,.,71,多毛耳(MIM425500),.,72,.,73,有关Y染色体的新进展：无精子因子(azoospermiafactorAZF)与DAZ(deletedinazoodpermia),.,74,影响单基因遗传病分析的几个问题,基因的多效性遗传的异质性限性遗传从性显性遗传早现(遗传印记)表观遗传学延迟显性不规则显性X染色体失活共显性半显性表现度外显率,.,75,表现度,基因在个体中的表达程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自的遗传背景的不同，所表达的程度可有显著的差异。多指症（AD病）不同杂合子患者多指数目不同、长短不一，表现程度上产生差异。I型成骨不全（AD病）不同患者主要症状不一样。,.,76,具有同样基因型的个体，其表型缺陷严重程度有差别。,（AD病）,.,77,外显率penetrance,一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。比较：外显率、表现度,.,78,表观遗传学:DNA序列没有改变,基因功能发生了可遗传的变化.,有三层含义:可遗传基因表达改变了DNA序列不变,.,79,基因的多效性,概念：指一个基因可以决定或影响多个性状。如：半乳糖血症（AR病）由于分解半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳糖含量升高。表现为肝功能损伤、智力低下、白内障（