《有机合成第》PPT课件

第三章：成环反应,一、成环策略,非环体系的环化,环系的建立,对已有环的修饰,一个非环前体单边环化分子内反应,二个或多个非环片断的分子间反应,(周环反应)(双边环化往往通过双反应中心化合物与双官能团化合物的结合而实现),扩环和缩环重排反应,环交换反应,单边环化：1.阴离子环化最常用的成环的方法：分子内的亲核反应：取代；缩合2阳离子环化：分子内的亲电反应。3自由基的环化：酯偶联反应4有机金属化合物催化的环化反应,(1)钯催化的环化反应过渡金属催化的环化反应是一类应用前景广阔的环化反应，钯、锆、钴、铑、钉、银、汞等过渡金属配合物均可催化这类环化。因为许多分子间反应可发展成为分子内反应，从而用于环的合成。最常见的反应是钯催化的分子内Heck反应,HeckReactionR.F.Heck,J.P.Nolley,Jr.,J.Org.Chem.37,2320(1972).Stereospecificpalladium-catalyzedcouplingofalkeneswithorganichalidesortriflateslackingsp3-hybridized-hydrogens:,Variationofreactionparametersinthecontextoftheasymmetricsynthesisof(+)-vernolepin:K.Ohraietal.,J.Am.Chem.Soc.116,11737(1994).,Methyl(4aS,8aS)-3,8a-Dihydro-4a(4H)-naphthalenecarboxylateToamixtureofPd(OAc)2(2.2mg,0.01mmol),(R)-BINAP(12.4mg,0.02mmol),K2CO3(55.3mg,0.4mmol),andpotassiumacetate(19.6mg,0.2mmol)wasaddedasolutionofsubstrate(68.1mg,0.2mol)in1,2-dichloroethane(2.8mL).Themixturewasdegassedandstirredat60oCunderanargonatmosphereuntilthereactionwascomplete(41h).ItwasthendilutedwithEt2O,washedwithbrine,dried,andconcentrated.Theresiduewaspurifiedbycolumnchroma-tographyonsilicagel(10%etherinhexane)togiveproduct(26.6mg,70%.86%ee)asacolorlessoil.,分子内Stille反应,分子内Suzuki反应,有机钯化合物也可催化烯炔、二炔和联烯的环化反应,（2）烯烃的复分解反应烯烃的复分解反应（olefinmetatheses）是近年发展起来的一种独特的碳骨架中CC双键在金属卡宾配合物催化下重新排布的反应，现已成为形成C双键的有力工具，是近年来最成功的一个新反应。该反应在制备航天飞机上获得广泛应用，其优点是副产物是挥发性的烯烃，如乙烯,反应类型:烯烃复分解反应包括：开环复分解聚合(ROMP，用于合成聚合物)；,闭环复分解反应(RCM，用于成环)；,开环复分解反应(ROM，用于合成链状烯烃),交叉复分解反应(用于合成链状烯烃,前三种反应容易进行，后一种变化的关键是避免两种原料烯烃的自身解反应。最近的发展已使之可以选择性地进行，成为有合成价值的反应。,所用的催化剂有Ru，Mo等,HeckReactionR.F.Heck,J.P.Nolley,Jr.,J.Org.Chem.37,2320(1972).Stereospecificpalladium-catalyzedcouplingofalkeneswithorganichalidesortriflateslackingsp3-hybridized-hydrogens:,二、单边、双边环化与环加成反应,1三元环衍生物（1）1，3消去反应g-卤代酮，g-卤代酸酯，g-卤代腈，g-卤代硫醚，g-卤代砜这些含活泼氢化合物进行g-消去,g-卤代酮,除虫菊酯的制备：,（2）1+2环加成卡宾与烯键的加成卡宾：卤仿/碱(HCX3或H2CX2/B:),重氮化合物/铑或铜催化剂（R1R2CN2/cat.）二碘甲烷/锌铜齐（CH2I2/ZnCu）。,卤仿/碱HCX3,重氮化合物/铑或铜催化剂,二碘甲烷/锌铜齐,2.四元环衍生物前面学过用丙二酸与1，3二溴丙烷制备环丁烷衍生物。,I22环加成（1）烯烃与烯烃（2）烯烃与累积二烯（烯酮CH2CH2R2CCO；异腈酸酯（RNC=O）反应条件：光照,产物混和，丙烯腈容易聚合,与烯酮环加成得到环丁酮，反应可在加热的条件下进行，碳碳双键受到酮基的活化。,II.电环化加热：顺旋允许光照：对旋允许,III.二酯用Na核非质子溶剂的成环，可用于四元环,5五元环衍生物（1）双官能团化合物缩合,茚二酮的制备,（2）四元环扩环通过重氮盐的重排,（3）Heck反应制备五元环,（4）Sakurai反应的副反应烯丙基三甲基硅烷可以作为1，3偶极化合物与烯烃进行2+3偶极成环反应,这一反应是从Sakurai反应(烯丙基共轭加成)分离到“2+3”环加成副产物的基础上发展起来的。烯丙基三甲基硅烷对a,b不饱和酮的加成首先形成硅稳定化的阳正离子中间体，此时，若氯离子进攻硅原子，将导向正常的Sakurai反应产物；而当使用位阻大的硅烷取代基时，可以减缓氯离子的进攻速度，而有利于烯醇负离子以5exotet环化方式进攻硅鎓，形成环化产物。,4六元环衍生物环己烯(烯键的共轭位没有羰基)：常用Diels-Alder反应a,b-不饱和的环己烯酮：常用Robinson环化反应,(1)D-A反应（4+2环加成反应双烯体：含有供电子基有利亲双烯体：含有吸电子基有利反之也可,反电子需求的DA反应,维生素D3A环的不对称合成,内型为主,条件与结果：a.反应需要加热b.顺式加成c.桥环化合物以内型为主d.优先形成“邻、对为产物”,区域选择性具有取代基的反应物，在二烯加成中有两种可能的定向。1-取代的二烯与1-取代的亲二烯体可以生成邻和间位加合物，同样的1-取代亲二烯体与2-取代的二烯能够产生间和对位加合物。实际上，1-取代二烯优先生成邻位加合物，而2-取代衍生物则有利于对位加合物的生成。,.优先形成“邻、对为产物”,二烯合成的过渡态是一个电子体系，类似于苯。在邻位和对位的取代基比其在间位时共轭效应更好，故在加合物中，1取代二烯所生成的加合物，虽然可以生成邻位和间位两种异构体，但在邻位加合物的过渡态中，由于共轭效应的影响而优生生成（2-取代二烯与此相似）,桥环化合物以内型为主,S-顺式S-反式,虽然S-反式构象比S-顺式稳定，但在进行反应时，S-反式需转变成S-顺式才能进行反应。如果S-顺式不能形成，则反应不能进行。这就说明了为什么下列二烯（I）和（II）在D-A反应中不能作为二烯进行反应，而（III）则可进行反应。,（I）（II）（III）,对于D-A反应，顺式环状二烯比链状快。因为链状二烯在进行反应时，需要把一般比较稳定的反式构象通过两个双键之间的单键旋转才能得到所需要的顺式构象，这种旋转需要一定的能量（尽管所需要的能量较少）。环戊二烯很活泼，通过D-A反应能自身二聚成三环化合物：,-,-,-,此反应有时被用来由二聚体加热获得环戊二烯。对于链状二烯，这种情况较难发生。,常见的具有代表性二烯化合物有：链状二烯及其衍生物，如丁二烯及其衍生物；环内二烯和某些环外二烯及其衍生物，如环戊二烯和1-乙烯基环已烯等；稠环芳烃，如蒽等。,亲二烯体的活性亲二烯体的活性依赖于反应的电子要求。在亲二烯体中，有吸电基时，使反应加速进行。例如，四氰基乙烯作为亲二烯体比环戊二烯要快4.6108倍。亲二烯体中最活泼的是：苯醌、顺丁烯二酸酐、硝基取代的烯烃、-不饱和酯（酮和腈）。但是，当二烯体本身缺乏电子时，则亲二烯体中有供电基反而对加成有利。例如，六氯环戊二烯与苯乙烯的加成，当苯乙烯分子中有供电基时，加速反应的进行。最常见的亲二烯体有烯烃衍生物和炔烃衍生物等。,4.40g(21.3mmol)E,E-1,4-二苯基丁二烯3.70(21.7mmol)乙炔二羧酸二乙酯150oC,5h冷却，得褐色固体，用异丙醇重结晶得无色棱柱状结晶（67%），mp87-88.,立体化学D-A反应具有高度的立体选择性。二烯体和亲二烯体的立体化学特征被保留在加合物的结构中。,顺式加成规则：在D-A反应中，两个反应物取代基的定向被保留在生成的加合物中。即亲二烯体是反式二取代乙烯的衍生物时，在加合物中，两个取代基仍处于反式；如果在亲二烯体中两个取代基处于顺式，则在加合物中它们仍以顺式存在。,环戊二烯与互为异构体的顺丁烯二酸酯和反丁烯二酸酯进行反应，则分别生成顺和反式加合物：,顺式加成,内向加成（endoaddition）规则：在D-A反应中，当二烯是环状共轭二烯如环戊二烯时，将生成刚性的二环化合物。如果亲二烯体是取代的乙烯，可能生成两种构型异构体。当加合物中的取代基与最短的二环桥（在这里是亚甲基）处于分子的相反两侧时，这类化合物称为具有内向构型(endoconfiguration)。如果最短的桥和取代基在分子的同侧，称为外向构型（exocofiguration）。虽然外向构型通常是更稳定的异构体，但D-A反应的加合物一般是内向构型。例如：,内向76%外向24%,内向（主要产物）外向24%,内向产物优先的原因，认为是二烯体和亲二烯体的轨道之间相互作用的结果。在过渡态中一个轨道完全处于另一个轨道之上，故导致内向产物。这种定向内向比外向立体异构体需要略低的活化能。因而生成的速度较大。,由于外向产生是热力学上更稳定的异构体，在某些时候它能够生成，甚至是唯一产物，这将依赖于反应条件，在此条件下加成物在动力学上将是可逆的。例如呋喃与顺丁烯二酰亚胺的反应：,在25，稳定性差的内向异构体很快生成，并且占优势，此时反应是不可逆的；在90，产物和反应物之间很快建立平衡，更稳定的外向产物虽然生成较慢，但可逐渐积累。由引可以看出，反应温度低时，反应产物取决于反应速度，容易生成内向构型的加合物。,(2)Robinson增环反应(3)Heck反应,三、杂环化合物的合成1五元杂环化合物（1）含一个杂原子的化合物的制备,（一）杂环化合物的分类和命名分类命名：单杂环化合物：五元杂环含一个杂原子含两个杂原子六元杂环含一个杂原子含两个杂原子稠杂环化合物杂环与苯环稠合两个杂环稠合两个苯环与一个杂环稠合,粮食发酵,Paal-Knorr反应,b.吡咯Knorr反应,R1H、烷基、芳基,Hantzsch反应,Hantzschsynthesis,1,2,3,5-tetrasubstitutedpyrrole,(主),1，3偶极环加成23,c.1+4型,d.呋喃、吡咯、噻吩相互转化,（2）化学反应活性,亲电反应活性：,芳香性：,亲电反应二取代位置：,仅有呋喃容易发生DA反应。,糠醛可以进行CANNIZZAROreactionPERKINreactionKNOEVENAGELcondensationacyloincondensation,保护醇，THP,吡咯具有弱酸性,碱性:,吡咯钾盐可以制备很多N取代的化合物:亲核取代,（3）相关的天然产物a.呋喃的衍生物糠醛糠酸甘薯根黑斑菌感染分泌物，自身产生的抗毒素,主要是四氢呋喃的衍生物呋喃糖，果糖a-（）呋喃果糖,多醚抗生素：monensin莫能菌素，17个不对称中心。,b.噻吩类化合物煤焦油中含噻吩：与苯混和，可用浓H2SO4在室温下除去。三噻嗯，杀线虫活性,香料，噻吩二硫醚,聚噻吩，强度超过铝的导电聚合物石高全，薛奇：1995年2月science,c.吡咯类化合物吡咯本身是于1858年第一次从骨焦油中分馏出来的吡咯的各种形式的衍生物广泛地存在于整个自然界在生物体的发育、生长、能量贮存和转换、生物之间的各种信息传递和自身防御，乃至死亡腐烂等各个过程的化学作用物质中，几乎无不有吡咯衍生物参与吡咯衍生物，是生命过程的一个重要要素,单吡咯环化合物在自然界和生物体中发现的活性单吡咯环化合物，几乎涉及到各种类型的取代吡咯，如烷基取代吡咯、卤代吡咯、吡咯醛、酮、吡咯羧酸及其酯，以及羟甲基、羟乙基吡咯等这些化合物般都是比较小的分子，但却具有很强的生物活性或自特殊用途，如有特殊的药效或可作为香料等等。,(1)卟吩胆色素原(porphobilinogen)是迄今为止人们所知道的最重要的天然存在的单吡咯化合物在生物体中，通过各种专门酶的作用，卟吩胆色素原能转变成为卟啉、叶绿素、维生素B12等。金属配合物Fe,Co,Mg等。,卟啉类porphyrin,Pyrrolnitrin：硝吡咯菌素，抗生素,食品香料：,昆虫激素：追踪激素,氢化吡咯，吡咯烷类化合物氨基酸：脯氨酸,南瓜籽氨酸，抗血吸虫,2苯并五元杂环indole（1）吲哚的合成：,Fischersynthesis醛与酮的腙在酸性催化剂（PPA、三氟化硼，氯化锌等）的影响下，缩合，重排得到吲哚。,（2）吲哚的化学性质：与吡咯类似，亲电取代主要发生在b-位,（3）天然产物：,b-吲哚乙酸,色氨酸：,5羟基色胺,利血平,长春碱,3含两个杂原子的五元杂环化合物（1）咪唑imidazole,制备：,性质：弱碱性和弱酸性天然产物：,Histidine组氨酸Histamine组胺,多菌灵：抗植物真菌,酰化试剂,acylatingagents,（2）吡唑Pyrazole制备：,衍生物：锐劲特：杀虫剂,酸性，碱性,噻唑thiazole：合成：HANTZSCHsynthesis,天然产物：维生素B1,氢化噻唑：,Penam,4含三个杂原子的五元杂环化合物Cu缓蚀剂Bt在合成中应用，与活泼的亚甲基连接，使其活性增加。,（二）六元杂环化合物1吡啶Pyridine（1）反应活性：亲电取代主要发生在b位,反应条件比较强烈，亲电取代反应较难，不发生FC烷基、酰基反应。,对氧化剂稳定，支链可氧化。,亲核取代在a-位,（2）制备缩合：,Hantzsch反应,（3）天然产物：nicotine烟碱RCH3，烟碱RHnornicotine降烟碱植物杀虫剂烟酰胺烟酸维生素B6,2苯并吡啶喹啉Quinoline反应活性亲电反应主要发生在苯环上，5，8位,4347,亲核反应主要发生在吡啶环上,喹啉的制备：Skraup合成法,R1R2H，等,取代甲基喹啉,天然产物cinchonabark金鸡纳树皮quinine奎宁,金鸡纳碱弱金鸡纳碱,喜树碱Camptothecin,R.F.Heck,J.P.Nolley,Jr.,J.Org.Che