马来酸氯苯那敏邻氯乙酰氨基酚合成工艺的研究与表征

马来酸氯苯那敏邻氯乙酰氨基酚合成工艺的研究与表征 摘要：以氟乙酰氨为酰化剂，与邻氨基酚在溶剂氯乙烷中合成了邻氯乙酰氨基酚，产率最高可达90。分析了反应条件的改变对产物产率的影响。通过正变实验和规律性实验确定了最佳合成工艺：邻氨基酚、氯乙酰氯与溶剂的摩尔比为l：2：10，反应温度82 oc，反应时间3 h。同时还对所合成的产物进行元素分析、质谱分析、红外光谱分析以及棱磁共振氢谱分析，确定所合成的产物即是目的产物。 关键词：邻氯乙酰氨基酚；氯乙酰氯；合成；表征 ：TQ 245.3+5；TQ 245.3 ：A ：0367-6358(xx)12-738-03 作者简介：张玉敏(1959),女，博士，副教授。主要从事精细化学品化学与电化学合成与应用研究。 邻氯乙酰氨基酚，化学名：2-氯-N-(2.羟基苯基)乙酰胺(2 chloro-N-(2-hydmxyphenyl)acetamide)，它是重要的化工原料，医药、染料、记忆材料和热转移材料等合成中间体。特别是在抗艾滋病的药物方面有广泛的用途。 目前，世界上虽然有生产邻氯乙酰氨基酚的厂家，但产品的品质和数量都不能满足市场需要，而影响该产品品质与成本的关键是其合成条件的确定与产品产率如何提高。因此，如何确定优化的合成条件与提高产率，对邻氯乙酰氨基酚的生产及相关产业的生产有重要意义。 以往文献报道邻氯乙酰氨基酚的合成产率只有59，本课题组对邻氯乙酰氨基酚合成工艺进行研究改进，以氯乙烷为溶剂(以下简称溶剂)。通过正交实验和规律实验，确定了最佳合成工艺路线，使邻氯乙酰氨基酚的收率达到90，纯度98.O。达到生产优级品邻氯乙酰氨基酚的要求。 l 实验 1.1仪器与药品 DF-I型集热式磁力加热搅拌器(浙江省乐清市乐成电器厂)，电子天平(上海精密科学仪器有限公司)，真空干燥器(上海跃进医疗器械厂)XJ4型显微熔点仪(北京科学仪器厂)，Flash EAI 12型元素分析仪(Thermo Quest Italia SPA)，BrukerS00型核磁共振波谱仪(美国Bruker公司)，Q-trap型质谱分析仪(美国Applied Biosystem公司)。 邻氨基酚和氯乙酰氯(化学纯，国药集团化学试剂有限公司)。氯乙烷(分析纯，北京化工厂)，l，2-Z氯乙烷(分析纯，天津市光复精细化工研究所)，蒸馏水(自制)。 1.2合成 在装有温度计，电磁搅拌的250 mL三颈瓶中，加入邻氨基酚和适量溶剂，在冰水浴下滴加氯乙酰氯，然后升温至反应温度反应25 h。冷却有晶体析出，抽滤，水洗，真空干燥，得到粗产品，然后用1，2二氯乙烷重结晶，即得目的产物。 2 结果与讨论 2.1正交实验结果 为了确定最佳反应条件和主要影响因素，以其影响产率的反应因素：溶剂量、氯乙酰氯的用量、反应温度、反应时间为变量设计进行了四因素三水平的正交实验，实验结果详见表l。 由表l可知：(1)在所选定的范围内，该反应的最佳工艺条件是：邻氨基酚、氯乙酰氯与溶剂的摩尔比为l：2：10，反应温度82 oC，反应时间3 h。(2)氯乙烷和氯乙酰氯的用量对该反应的影响都很大。 2.2规律性实验结果 为了验证在上述范围内各个因素的影响，讨论了溶剂量、氯乙酰氯、反应温度以及反应时间对产物产率的影响规律。 2.2.1溶剂量的影响 由图l可见，在其他反应条件相同的情况下，随着溶剂量的增加。产品产率降低。其原因是部分产品溶解到溶剂中难以回收。但是溶剂不能过少。因为随着氯乙酰氯的加入反应液的黏度逐渐增大，过少的溶剂将会导致搅拌不均匀，不利于反应的进行，以及冷却结晶过程中杂质析出多导致产品纯度降低。 2.2.2氯乙酰氯用量对反应的影响 由图2可见，在其他条件不变的情况下，随着氯乙酰氯的加入量的增加，产品的产率先逐渐升高然后又逐渐下降。当氯乙酰氯的加入量为4.5 mL时产率最高，而加入2.3 mL氯乙酰氯时产率低。由此可知，在反应过程中，滴加过量氯乙酰氯利于反应的进行，能使原料邻氨基酚反应完全。但是过多的氯酰乙氯不仅造成原料的浪费，而且在后期产品处理的过程中不易除去。对产品的干燥重结晶造成影响。 2.2.3反应温度对反应的影响 由图3可见，在其他条件不变的情况下，随着反应温度的升高，产品产率先升后降，反应温度在82C左右所得产品产率最高。 2.2.4反应时间对反应的影响 由图4可见，在其他条件不变的情况下，适当延长反应时间可以使产品产率提高。在反应时间为l3h之间时，产品产率随着反应时间的延长提高较快，在反应3 h以后，曲趋于平缓，因此反应时间不要过长。 3 产品裹征 3.1 元素分析：实测值(计算值)，c 51.90(51.77)；N 7.34(7.54)；H 4.55(4.34)；O 17.31(17.24)。对比理论值与实测值可以知，产物纯度较高。产物的熔点：134137(温度计未校正) 3.2质谱分析 为了进一步确定所合成的产物是否是目的产物，对其进行质谱分析。分析结果详见图5a和图5b 由图5a的+EPI中186.20峰可以确定为产物的(M.1)峰。168.3峰是GHINH-CO-CCI-的碎片离子峰；1323峰是c+NH-CO-C：的碎片离子峰；110。2峰是c6114(OH)NB的碎片离子峰；571、767是苯环结构的碎片离子峰；由917峰是的碎片离子蜂。 由图5b的一EPI中184峰可以确定为产物的(M+1)峰。1201峰可以确定的碎片离子峰；1480蜂是碎片离子蜂。由此可以断定所合成的化合物的相对分子质量是1851。 33红外光谱分析 33671B cm是邻羟基芳胺结构中N-H的伸缩振动吸收峰；315308 cm是氢键螯合羟基的振动吸收峰；310677 em是苯环上的=C-H的伸缩振动吸收蜂；165674 em是产物的羰基的伸缩振动吸收峰；159695和155259 cm是苯环的骨架振动吸收峰；146001 cm是cRx的弯曲振动吸收蜂；136936 em、128252和126887 cm在13351250 cm之间。可以确定为芳环碳氮键的仲缩振动特征峰；110706、103958 em是苯环上的=C-H的面内弯曲振动吸收蜂；74447 em是l，2取代苯的定位蜂。 34核磁氢谱分析 根据H NI-IR谱图计算可知：该产物中有共有8个氢，化学位移为4371是与羰基相连的亚甲基上的氢；6842、6856和6873是与羟基相邻的苯环上的氢；6933和6949是与羟基对位苯环上的氢；6988、7002和7018是与羟基间位苯环上的氢；7992和8008是氯乙酰氨基邻位苯环上的氢；9002是氯乙酰氨基的氨基上的氢；9137羟基