临床肿瘤学概述幻灯片.ppt

邵阳市中心医院肿瘤中心陈勇,肿瘤学,第一部分临床肿瘤学的发展现况,一.肿瘤发病率增加,1.环境：空气和水的污染、吸烟、不良生活习惯2.其它疾病死亡率下降3.平均寿命延长4.现代化诊断方法5.重视,二.常见肿瘤的发生情况及动态变化,1.世界每年新发生癌症病约1000万人，死亡600-700万人居民死亡原因：第一位发达国家(22.3%)第二位发展中国家(9.5%)前7位癌症为：肺癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌、肝癌、子宫颈癌和食管癌,2.中国居民死亡原因变化很大50年代呼吸系统疾病、急性传染病、肺结核70年代脑血管病、心脏病、癌症90年后癌症、脑血管病和呼吸系病常见肿瘤变化也很大明显增加：肺癌、大肠癌和乳腺癌明显减少：胃癌、子宫颈癌和食管癌死亡原因：城市136/10万人口（第一位）农村108/10万人口（第二位）,三.肿瘤发生的原因,*吸烟*营养因素*放射线和紫外线*微量元素*化学致癌物*内分泌失调*微生物感染*免疫抑制*慢性疾病*遗传因素,基因的异常包括：1.抑癌基因丢失：p53、p16、Rb等2.原癌基因被激活：ras、myc、c-erbB、bcl-2、kit等,四.肿瘤的形成和发展,肿瘤是由机体细胞突变而来的，不是外来的是正常细胞长期在多种内、外因素作用下发生基因调控的质变，导致过度、无休止增殖的后果内因：已证实的有遗传、营养和内分泌失调、细胞免疫缺损和长期过度应激反应外因：包括物理性、化学性和生物性等多种因素,五.肿瘤的诊断定性、定位、分期、分级,定性和定位诊断,1.全身任何部位，除头发和指甲以外2.重视临床症状和体征3.影像学检查4.细胞或组织学5.肿瘤分子标志,分期和分级,1.不断发展2.分期和分级与预后明显相关3.对治疗方案的制订有指导意义4.影像学检查、肿瘤标志物和病理检查是重要手段,TNM分类和分期1.临床分类(CTNM)：Tx、T0、T1、T2；Nx、N0、N1、N2、N3；Mx、M02.病理学分类(PTNM)：同上但有手术后病理学分类3.组织学分级：Gx、G1（高分化）、G2（中分化）、G3（低分化）、G4（未分化）,六.肿瘤的治疗,美国NCI(以乳腺癌为例)阐明肿瘤发展治愈率时间外科治疗放射治疗内科治疗1894乳腺根治术发现X线20%1920抗生素250KV移植性动物肿瘤1946支持治疗氮芥治疗淋巴瘤1955根治手术治愈绒癌33%1957微小转移灶60Co机辅助化疗1961直线加速器治愈白血病及晚期霍奇金病36%1970切除转移瘤放射增敏免疫治疗细胞杂交技术粒子治疗多药耐药41%1980保守手术快中子治疗基因工程药物过继性免疫疗法整形手术应用CT设计单克隆抗体剂量强度ABMT49%1985与其它治疗方法结合初次化疗、解决耐药三维放疗生物化疗、针对靶系统反义核苷酸制剂59%1990检测转移监测治疗反应测定残余肿瘤69%2000分子靶向治疗放免靶向治疗mini-ABMT,第二部分肿瘤诊疗新技术和新概念,一.治疗模式,手术、放疗、化疗传统模式生物治疗（biotherapy）最新模式微创治疗（RFA、氩氦刀、HIFU刀、TACE等）光动力疗法(PDT)热疗（体外、体内(RFA、HIFU、血透式热疗）中西医结合“模糊”模式,四大模式,补充模式,二.诊断模式,物理诊断（影像和功能影像）定位（半确定）组织细胞学诊断定性（确定）生物学诊断（分子标志和器官功能）定性和定位,（辅助）,三.肿瘤功能显像诊断技术,PET或PET-CT（肿瘤显像）SPECT（肿瘤显像、骨显像）,聚能刀治疗前后PET检查,乳腺癌术后肺转移,治疗前,治疗后,四.适形放疗和放射肿瘤学原则,1.几个概念*约70%的肿瘤患者在患瘤某一阶段需放疗*放疗专家现要熟知医学和肿瘤学，又要熟知放射物理学和放射生物学*放疗属局部治疗，但对全身有重大影响*放疗既可用于根治，也可用姑息,2.放射治疗分类外照射（x、电子束）：又称放疗，x刀、赛博刀、刀、质子刀、重离子刀等内照射（、）：核素治疗（如89Sr,32P,131I等）或放免靶向治疗（生物导弹）等,3.放射剂量旧单位：rad（拉德）：即每克组织中沉淀100尔格的能量新单位：Gy（Gray，格雷），它相当于1kg组织沉淀1焦尔能量换算：1Gy=100cGy=100rad,4.肿瘤放射生物学肿瘤有多大？肿瘤长的有多快？肿瘤对射线的敏感性如何？肿瘤对细胞丢失的反应是繁殖加快。,5.实施放疗的原则严格掌握适应症和治疗目的（根治或姑息）严格控制剂量和分割（2Gy5/周TD35-70Gyvs超分割）适当运用手术前后放疗、放化、放生、放光联合等模式，酌情使用放疗增敏剂（阿米福汀等）尽可能采用调强适形放疗（CT与模拟定位、治疗计划系统相结合）,五.内科肿瘤学原则,1.肿瘤负荷与肿瘤的异质性2.联合化疗3.给药剂量和途径4.造血支持5.放化、生物化疗、内化等综合治疗模式6在较短时间内达到CR7.中西医结合以西为主是明智的选择,六.外科肿瘤学原则,1.手术活检2.穿刺活检3.活检标本不是清一色放入福尔马林固定（电镜、流式、药敏等）4.术前定性、分期（分级）是避免失误的重要环节5.术前应做好标志物检查和体能状态估计6.采用适于该分期的癌瘤手术是大多数肿瘤的有效治疗,7.根治手术治疗的主要特点是多数治愈，使未治愈的病人延长生命8.姑息性手术是为了改善生活质量，防治并发症9.手术与其它方法的综合应用可以有效提高疗效10.转移病灶并不是手术治愈的禁忌症11.技术革新使外科手术治疗小、准、易,七.肿瘤的预防普查和早期诊疗,实体瘤外科手术治疗是至今为止的首选模式这种模式仅限于早中期患者有治愈可能多种肿瘤分子标志多方法、多次动态观测以获取许多生物学信息分子标志可协助诊断，确定治疗靶点、疗效和复发监测发现和治疗癌前病变改变不良行为习惯,肿瘤分子标志的定义肿瘤分子标志是由肿瘤组织和细胞产生的异常表达的生物活性物质。故临床上可通过检测血、尿、胸腹水等体液或肿瘤组织细胞中（细胞膜或胞浆）的肿瘤分子标志作为诊疗指标（靶标）。,肿瘤分子标志的检测方法酶联免疫法免疫发光法放免法生物芯片法分子病理学方法,肿瘤分子标志的应用*高危人群筛选*肿瘤治疗选择*肿瘤治疗疗效监测*手术或放化疗后肿瘤复发转移的监测*肿瘤组织来源的依据和肿瘤鉴别诊断*预后判断*寻找生物治疗靶点,肿瘤生物治疗基本概念和方法,第三部分,肿瘤生物治疗（Biotherapy)是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的针对性靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。,一.肿瘤生物治疗的主要内容,体细胞治疗与细胞因子治疗肿瘤疫苗与树突状细胞分子靶向治疗和放射免疫靶向治疗肿瘤的抗血管生成治疗肿瘤的基因治疗生物反应调节剂的应用,二.肿瘤生物治疗主要进展,1.树突状细胞介导肿瘤的生物治疗树突状细胞(dendriticcells,DC)是人体内最有效的抗原提呈细胞。在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，临床试验显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。,2.分子靶向治疗肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，其中最引人注目的是：Herceptin(赫赛汀)、Rituximab(美罗华)、Avastin(贝伐单抗）、IMC-C225、Glivec(格列卫)ZD1839(Iressa，易瑞沙)和OSI774(Tarceva)。,Herceptin有效成分Trastuzumab通用名Herceptin剂型：浓缩滴注剂用粉剂和稀释剂包装：440mg/瓶给药途径：静脉滴注,SmallMoleculeInhibitorsofEGFRTyrosineKinase(EGFR-TKIs),IntracellularinhibitionoftyrosineautophosphorylationanddownstreamintracellularsignalingCompetewithATPforbindingwiththeintracellularcatalyticdomainofTKPharmacoremodelingusedtodesignpotentandselectiveEGFR-TKIsExamples:-STI571（Glivec)ZD1839(Iressa)OSI774(Tarceva),Glivec，又名Gleevec(STI571)，是瑞士诺华(Novatis)公司推出,FDA于2001年5月批准上市的一种抗白血病新药。去年2月FDA又批准胃肠恶性基质细胞瘤。目前还试用于脑胶质瘤、小细胞肺癌等实体瘤的治疗，并取得理想疗效。,ZD1839（Iressa，易瑞沙），已在日本、美国、中国、欧洲等地上市，主要用于NSCLC、头颈肿瘤、结直肠癌等的治疗,3.单克隆抗体标记放射性核素的放射免疫治疗随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用核素标记单抗的放射射免疫治疗也有了较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素的联用应用在治疗NHL取得了尤其令人瞩目的疗效。,较为成熟且已经获得FDA批准用于临床的核素标记抗CD20抗体包括：90Yibritumomabtiuxetan(Zevalin)（须同时联用111Inibritumomabtiuxetan以帮助显像），131I-anti-B1抗体（Bexxar）,三.肿瘤的综合治疗,根据病人的机体状况，肿瘤的类型、侵犯范围（分期）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有治疗理念、方法和技术，以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量。,重视病人机体和疾病不排斥任何有效治疗方法最终目的（金标准）是较大幅度提高治愈率和生存质量特别强调治疗手段的合理性、计划性和针对性特别强调分清治疗目标的根治性和姑息性特别强调各种治疗方法的有效性和局限性特别强调手术的创伤性，化疗的多药耐药性和放疗的放射敏感性,传统方式术前放化疗放化疗同时进行生物治疗在综合治疗中的应用,综合治疗的几种模式,四.生物化疗,肿瘤综合治疗的新观念、新模式、新希望,生物化疗（Biochemotherapy），顾名思义，是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤防治的全新综合治疗模式，这种模式以前有人称之为“免疫化疗”。,化学治疗的特点大多为细胞毒药物，靶向性不强，故一方面杀伤肿瘤细胞，另一方面能明显影响患者造血、免疫和某些器官(系统)的功能易产生多药耐药而失败常常需要联合用药或与其他疗法同时或序贯应用，以提高缓解率，减轻毒副反应,生物化疗成功范例NHLCHOP-RNSCLCAVASTIN+TAX/NVB/CBPCD20阳性B细胞NHLRituximab+CHOPHER2阳性的乳腺癌Herceptin+TAX/NVB结直肠癌Avastin/C225+CPT11,用药前,Herceptin+NVB(用药7W后),五.肿瘤分子靶向诊疗基本知识,何谓肿瘤靶向治疗？,器官靶向NO!细胞靶向Yes!分子靶向OK!,（二）基本程序,1.取材制片,手术活检穿刺活检抽取积液镜下取材,1.取材制片,免疫组化福尔马林固定蜡块白片染色读片FISH、CISH原位荧光杂交蜡块白片镜下计数基因突变无水酒精固定DNA/RNA提取测定分析体液脱落细胞收集提取甩片染色读片Southern、PCR、ELISH新鲜冰冻制备测定分析,1.取材制片,FISH原位荧光杂交(荧光、荧光显微镜下)CISH发色原位杂交(辣根过氧化酶、光镜下),2.完成组织细胞学检查及会诊3.尽可能进行针对性分子病理标志检查,单抗靶向,针对HER2Herceptin(赫赛汀)针对EGFRIMC-C225(Erbitux,Cetuximab)针对CD20Rituxan(美罗华)针对CD33Gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)针对CD52Campath(Alemtuzumab)针对VEGFAvastin(Bevacizumab),放免靶向,Zevalin(90Y/111In标记的CD20单抗)Bexxar(131I标记的鼠源性抗B1抗体)131I-chTNT(131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗),4.拟定和实施分子靶向治疗的方案,完成影像、生化(功能和肿瘤标志物)等背景资料收集选择靶向药物和确定整体方案(用量、用法和疗程)决定联合用药的方案(联合或序贯)方案具体实施和毒副反应观察处理疗效评价和方案调整,（三）分子病理标志,分子病理标志的分类,治疗靶位标志：EGFR、VEGF、CD20、HER2/neu、CK19、CD52、CD117、BA46、CEA、PSA/PSMA、PDGFR、ER、PR等预后标志：p53、PCNA、Ki67等参考标志：CD34、IGFR、S100、NSE等,不同肿瘤的分子病理标志,乳腺癌ER、PR、HER2/neu、EGFR、VEGF、BA46前列腺癌PSA、PSMA等GISTCD117、Ki67、CD34等淋巴瘤CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等鳞癌K19(cyfra211)、TPA、TPS等胃肠腺癌EGFR、HER2/neu、VEGF、CEA、ER、PR,不同肿瘤的血清分子标志,肝癌AFP、CEA、TPS、TPA、-GT等肠道肿瘤CEA、CA199、CA244、CA724、TPS等胃癌