端粒与生物体衰老机制及自由基衰老

端粒与生物体衰老机制,2,主要内容,一端粒的定义二端粒的结构和功能三端粒的合成机制四细胞衰老机制,3,端粒的定义,端粒（telomere）染色体末端由重复DNA序列和相关蛋白组成的特殊结构，具有稳定染色体结构和完整性的功能。,4,端粒酶的定义,端粒酶（telomerase）是核蛋白逆转录酶，以自身RNA为模板，合成端粒DNA，将端粒DNA加至真核细胞染色体末端，为细胞持续分裂提供遗传基础。由于端粒和端粒酶与染色体保护、肿瘤发生、细胞衰老等现象密切相关，所以它成为科学家当前的研究热点,5,NobelPrizeinPhysiologyorMedicine2009,ElizabethBlackburn,CarolGreider,JackSzostak,发现了“端粒和端粒酶如何保护染色体的”,6,NobelPrizeinPhysiologyorMedicine2009,主要成就：他们共同解决了生物学的一个重大问题，即“在细胞分裂时染色体如何完整地自我复制以及染色体如何受到保护以免于退化”。这三位科学家向我们展示，解决办法存在于染色体末端端粒，以及形成端粒的酶端粒酶。,7,端粒的结构和功能,端粒的结构由富含G和T的6碱基重复序列组成，结合一些蛋白质，构成染色体的“末端保护帽”。,8,TTGGGG(T2G4)n序列（四膜虫端粒结构）,9,哺乳动物端粒模型发卡结构,10,端粒的结构和功能,端粒的功能1、稳定染色体末端结构；,11,1）端粒T环结构(terminalloop)，使染色体末端封闭起来，免遭破坏；（2）端粒D环结构(displacementloop)，结合TRF2等蛋白，阻止染色体末端融合和损伤反应。,12,端粒的结构和功能,端粒的功能1、稳定染色体末端结构；2、保持染色体DNA遗传信息复制的完整性，解决DNA末端复制问题；,13,端粒的结构和功能,端粒的功能1、稳定染色体末端结构；2、保持染色体DNA遗传信息复制的完整性，解决DNA末端复制问题；3、反映细胞分裂的能力与寿命。细胞愈年轻，端粒愈长；细胞愈老，端粒愈短。,14,端粒的合成机制,端粒酶的结构由RNA组分和蛋白质组分组成,15,生物体衰老机制,免疫衰退学说,神经内分泌学说,自由基学说,蛋白质合成差错累积学说，,基因损伤的积累效应,基因调控学说,端粒假说,线粒体损伤学说,16,自由基衰老学说,由DenhamHarman于1956年提出的。此学说认为：当机体衰老时，自由基的产生增多；清除自由基的物质减少，清除能力减弱。过多的自由基在体内蓄积，对机体的损伤程度超过修复代偿能力时，组织器官的机能就会逐步发生紊乱，导致衰老。,17,自由基的概念,共价键均裂，使均裂的两部分各带一个未成对独电子(自由电子)，这些带有未成对独电子的部分称为自由基。共价键异裂,共价键均裂,形成阳离子和阴离子,形成两个自由基,18,19,自由基的产生及与疾病的关系,20,健康年青,抗自由基,自由基,生病老化,21,自由基是疾病和衰老的元凶,22,23,端粒学说,端粒学说由Olovnikov提出认为细胞在每次分裂过程中都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，因此最后复制DNA序列可能会丢失，最终造成细胞衰老死亡。,24,肿瘤发生:端粒-端粒酶学说,随着细胞分裂次数的增加，端粒逐渐缩短，当其缩短到关键长度时，细胞停止分裂，大部分细胞在基因调控下衰老死亡。极少部分细胞通过病毒基因的整合或抑癌基因的突变而逃脱死亡，通过某种机制激活端粒酶，使端粒长度得以维持，成为永生细胞，无限增殖，形成肿瘤,25,在正常人的体细胞中，检测不到端粒酶活性；85%-95%的肿瘤细胞中，检测到端粒酶活性；抑制端粒酶活性，可以使永生细胞转化为正常细胞。临床应用：1、直肠癌的早期诊断方法2、治疗癌症：RNA干扰技术,26,细胞衰老的生命钟,人体细胞中，端粒酶延长端粒的作用是在胚系完成的，当胚胎发育完成后，端粒酶活性被抑制。当人出生以后，端粒就象是一个伴随着细胞分裂繁殖的“生命之钟”，历数着细胞可分裂的次数，同时也见证了细胞由生长到衰老死亡的整个生命历程。,端粒阈值,细胞分裂,27,基因探针检测,不同年龄段,胎儿细胞株婴儿细胞株青年细胞株老年细胞株,端粒长度,长短,端粒长短,端粒长短与细胞分裂次数呈正比,研究端粒丢失速率，预测人类寿命,28,端粒与生物体衰老的经典例证,1996年7月，克隆羊多莉出生，6年后，她得了一般老年时才会得的关节炎和肺病而死亡。羊的平均寿命是12岁,克隆多莉时，使用的