药物体内动力学过程与临床合理用药PPT课件

.,1,第四军医大学张邦乐E-mail：blezhangTel：84776783药物体内动力学过程与临床合理用药,.,2,3药物体内过程研究与临床合理用药,2药物体内动力学过程及其对药物效应的影响,1概述,.,3,靶部位,药物作用的基本过程,1概述,.,4,药物动力学(PK),药效学(PD),吸收,分布,消除,.,5,药物体内动力学过程药物在机体内（主要是患者体内）的吸收、分布、代谢和排泄过程。,机体对药物的处置过程,药物的临床疗效,靶器官药物的量/浓度,.,6,(MTC),(MEC),安全范围,有效期,.,7,某药三种不同使用状态的血药浓度-时间曲线,.,8,药物相互作用在药物治疗过程中，所应用的药物之间或药物与代谢产物、内源性物质、食物以及诊断剂之间的相互影响，常导致其作用的性质、强度、持续时间、副作用与毒性等发生改变。,.,9,相互影响：指对药物体内产生药理作用及临床疗效的干扰。协同作用：药理作用增强，也称相加作用。拮抗作用：作用减弱这些药物的相互作用，可能是有利的，也可能是有害的。但一般所谓的药物相互作用都是指两种或两种以上的药物在病人体内共同存在时产生的不良反应。,.,10,研究资料表明，药物联用的数量与药物不良反应的发生率呈正相关。并用1-5种药物时，不良反应发生率为3.3%-18.6%；并用6种以上药物时，不良反应增至19.8%-81.4%。,.,11,药物相互作用的分类药物动力学的相互作用药效学的相互作用体外药物相互作用,.,12,（1）体外药物相互作用：药剂学的相互作用药物尚未进入机体前在体外的相互作用，由于制剂配伍不合理而发生直接的物理或化学反应，导致药物的作用发生改变，即一般所称配伍禁忌。,.,13,（2）药效学的相互作用当合并应用药物时，其它药物通过影响某一药物对靶位(受体、酶、递质摄取)的作用，或改变电解质的平衡(如利尿药与强心苷)，或生化代谢系统(甲氧苄啶与磺胺药)而影响了这一药物的药理效应。,特征：改变药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响。,.,14,生理性协同与拮抗饮酒加重镇静催眠药（协同）；抗凝血药与抗血小板聚集药合用（协同）；浓茶或咖啡与镇静催眠药合用（拮抗）。,受体水平的协同与拮抗：组胺与抗组胺药合用(拮抗)。,干扰神经递质的转运：如三环类抗抑郁药(丙米嗪)可因抑制外周NA的再摄取，增强NA的血压升高等不良反应。,.,15,头孢他啶+氨基糖苷协同抗菌作用异烟肼+利福平协同抗结核杆菌作用钙拮抗剂+-阻滞剂降压ACEI与钙拮抗剂降压氯化氨+桔梗+远志祛痰沙美特罗+丙酸氟替卡松（舒利达）治疗哮喘托吡酯+卡马西平治疗癫痫,.,16,（3）药物动力学的相互作用同时或先后应用2种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种药物的体内动力学过程（包括吸收、分布、代谢和排泄过程），从而影响另一种药物的血药浓度，进一步改变其起效时间、作用强度或药效维持时间等。,.,17,(MTC),(MEC),安全范围,有效期,.,18,2药物体内动力学过程及其对药物效应的影响,.,19,一、药物动力学吸收过程改变对药物效应的影响,.,20,制剂的吸收路径,口服给药,崩解,溶出,吸收,血液循环,片剂胶囊剂丸剂,颗粒剂散剂混悬剂,溶液剂,剂型因素,生理因素,药物解离度离子结合作用胃肠运动肠道环境转运载体饮食因素,.,21,(一)胃肠运动的影响大多数口服药物主要在小肠上段吸收，胃排空时间的长短和肠蠕动的快慢，对胃肠道吸收药物有很大的影响。,.,22,1、增强胃蠕动的药物：如甲氧氯普胺、西沙必利可使胃中其他药物迅速进入肠道，使其在肠道的吸收提前，从而改变其作用的起始时间、达峰时间和作用的强度。2、延缓胃排空的药物：抗胆碱药（如阿托品）或具有抗胆碱作用的药物如丙胺太林、抗组胺药、氯丙嗪等使一些药物达峰时间延迟，降低了峰浓度。3、加快肠蠕动的药物：泻药可减少口服药物的吸收。,.,23,1,1,.,24,延缓胃的排空,.,25,(二)解离度的影响抗酸药可延缓弱酸性药物(如水杨酸类、呋喃妥因、磺胺类、巴比妥类)的吸收。因为抗酸药提高了胃肠道的pH，使弱酸性药物在碱性环境中解离度提高所致。,HA=A-+H+,Drug,.,26,(三)离子结合作用的影响四环素与阳离子的相互作用四环素类抗生素与某些抗酸药如碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝凝胶或抗贫血药合用时可妨碍其吸收。四环素能与含二价或三价金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+)的化合物络合，形成难溶的络合物，使其在胃肠道的吸收受阻，达不到有效的抗菌浓度。,.,27,.,28,.,29,.,30,.,31,喹诺酮类与阳离子的相互作用喹诺酮类抗菌药与镁、铝、钙、铁、锌等金属离子具有相互作用。喹诺酮类抗菌活性所需的4-氧代-3-羧酸被认为是与多种阳离子发生络合作用的部位。因此，应避免同时服用钙制剂和环丙沙星。,.,32,(四)肠道环境的影响黏膜功能新霉素、对氨基水杨酸和细胞毒类药物(如环磷酰胺、长春碱、长春新碱、博莱霉素等药物)能损害肠黏膜的吸收功能，从而影响其他药物的吸收。如对氨基水杨酸使合用的利福平血药浓度降低一半。,.,33,肠道菌群口服地高辛的患者（约10）地高辛的40可经肠内细菌转化为双氢地高辛与双氢地高辛苷元等无强心作用的代谢物，如口服红霉素类抑制了肠道细菌，则可阻断这一转化过程，使地高辛血药浓度明显提高，可引起中毒反应。,.,34,(五)P-糖蛋白转运载体的影响,.,35,P-糖蛋白的底物,利巴韦林茚地那韦利托那韦沙奎那韦奈非那韦,长春新碱阿霉素柔红霉素放线菌素D丝裂霉素C紫杉醇米托蒽醌依托泊苷,布尼洛尔塞利洛尔他林洛尔洛伐他汀阿托伐汀地高辛奎尼丁,红霉素利福平左氧氟沙星,环孢素他克莫司地塞米松,SchwabM,EichelbaumM,FromnMF.AnnuRevPharmacolToxcol,2003,43;285-307,.,36,血中依托泊苷浓度,奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响,奎尼丁1mg,奎尼丁2mg,奎尼丁0mg,.,37,P-糖蛋白的抑制剂,酮康唑伊曲康唑,非洛地平尼卡地平硝苯地平尼群地平维拉帕米,胺碘酮利多卡因,黄体酮睾酮,米非司酮特非那定他莫西芬,MarzoliniC,PausE,BuclinT,etal.ClinPharmacolTher,2004,75(1):13-33,.,38,P-糖蛋白的诱导剂,苯巴比妥地塞米松利福平克霉唑,.,39,EffectsofFoodsonGastrointestinalDrugAbsorption,From:Shargel,L,Wu-Pong,S.andYu,A.B.C,(2005):AppliedBiopharmaceutics33:644-648.,.,84,药物进入机体后以原型或代谢产物形式经肾脏排出体外主要是通过肾小球滤过和肾小管分泌两种方式排泄。进入肾小管的药物有些还可以被重吸收，不能被重吸收的药物随尿液排出体外。如果合用药物对上述药物排出体外的过程产生影响，就可影响药物在体内的停留时间和血药浓度，最终影响药效。,（一）肾脏排泄,四、药物动力学排泄过程改变对药物效应的影响,.,85,1、尿液pH改变对药物排泄的影响尿液pH排泄量增加的药物酸性尿阿米替林、抗组胺药、氨茶碱、丙咪嗪、吗啡、美加明、哌替啶、奎尼丁、氯喹碱性尿苯巴比妥、对氨基水杨酸、呋喃妥因、磺胺类、水杨酸类、香豆素类、萘啶酸、链霉素,.,86,.,87,2、竞争肾小管转运载体对药物排泄的影响,.,88,.,89,肝肠循环(Enterohepaticrecycling),（二）胆汁排泄(biliaryexcretion),.,90,3药物体内过程研究与临床合理用药,.,91,一、正确对待药物相互作用,（1）收集国内外药物信息，对药物的疗效、不良反应等进行分析，做好药品不良反应监督并登记报告。（2）对每一位病人均应详细记录用药，包括中药、非处方药、诊断用药。由于病人常从多位医生处寻求治疗，详细的用药史记录可帮助医生在用药时掌握病人目前正在接受的药物治疗情况。（3）根据药动学参数制定给药方案。有时也可凭医生的工作经验、患者临床症状，使用适合病人的药物，也就是给药个体化。,.,92,（4）选用药物应“少而精”。能用1种药物治疗的就尽量不用2种；在保证疗效的情况下，尽量减少用药的数量；尽量选择相互作用可能少的药物。（5）在使用口服抗凝血药、抗癌药、强心苷、抗心律失常药、免疫抑制剂等治疗窗窄的药物时要提高警惕。（6）注意高风险人群使用药物时的相互作用，如多脏器功能障碍者需要长期应用药物维持治疗的患者、患多种慢性疾病的老年人等。,合理应用药物相互作用,.,93,二、全面了解药物临床使用注意事项,容易引起药物相互作用的药物华法林、地高辛、乙胺碘呋酮、氨茶碱、茶碱、苯妥英钠、红霉素、喹诺酮类、环孢素、利福平、异烟肼、酮康唑、多价金属阳离子等。容易引起药物相互作用的人群患有各种慢性疾病的老年人多器官功能障碍者需要长期药物治疗的病人接受多名医生治疗的病人,.,94,123,.,95,.,96,植物产品作为药物选择之一变得越来越流行，据估计发达国家1/3的人群已采用草药疗法。草药与处方药联用,增大了药物动力学和药效学相互作用的可能性。,三、关注草药与化学药的相互作用,.,97,草药与化学药相互作用的报道不断增多,原因：（1）大多数患者不向医生透露使用草药的事实。（2）草药在传统医学基础上使用,大多未经科学的临床前和临床评价。（3）草药缺乏良好的质量控制而无法充分确定其成分。（4）许多国家都未设立综合监督体系以监控草药不良反应和草药与化学药相互作用。（5）每味药含有多种活性成分,每种成分或多或少都可能对药效和药物相互作用有贡献,从而增加了推测相互作用机制的难度。,.,98,四、开展临床治疗药物监测,.,99,药物效应监测血药浓度监测（狭义）,T,T,E,C,治疗药物监测,.,100,治疗药物监测(TherapeuticDrugMonitoring,TDM)通过测定血液中药物浓度或研究基因序列相关位点变异对药物作用的不同反应,制订个体化给药方案,达到最佳的治疗效果。是临床药师参与个体化给药方案设计的重要临床服务项目。,.,101,药物只有在一定的浓度范围内安全有效,治疗药物监测的必要性,.,102,抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区分是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒副反应，难以确定安全有效的剂量。,.,103,血药浓度监测的临床实践,在临床上，并不是所有的患者、药物或在所有的用药情况下都需要进行血药浓度监测。,.,104,一、治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。二、非线性代谢，消除速率与剂量有关的药物。如苯妥英钠、普萘洛尔、乙酰水杨酸、双香豆素等。三、治疗作用与毒性反应难以区分。四、心、肝、肾、肠道疾病引起药物的体内过程显著变化。五、长期使用药物，血药浓度可能发生异常变化者。六、联合用药产生相互作用。七、在常用剂量下无疗效需查找原因的患者。八、在个别情况下确定患者