葡萄球菌感染

.,葡萄球菌感染,杨帆复旦大学附属华山医院抗生素研究所,.,葡萄球菌属概述,属微球菌科，目前包括32种凝固酶阳性：金黄色葡萄球菌中间葡萄球菌家畜葡萄球菌等凝固酶阴性（CNS)：表皮葡萄球菌腐生葡萄球菌溶血葡萄球菌模仿葡萄球菌人型葡萄球菌头状葡萄球菌木糖葡萄球菌等其它分类：噬菌体分子生物学药敏生化反应等,.,葡萄球菌属概述（续）,葡萄球菌在自然中分布广泛亦是人体寄殖菌：金葡菌多见于鼻前庭、会阴所有人皮肤均寄殖表葡等其它葡萄球菌在无芽胞菌中抵抗力最强：耐热、耐干燥、耐盐、易对消毒剂耐药,.,葡萄球菌的致病因素,毒素：溶血素（、），杀白细胞素，表皮剥脱素，红疹毒素，肠毒素（A、B、C、D、E），肠毒素F（TSST-1)酶：凝固酶，透明质酸酶，葡激酶，脂酶，-内酰胺酶，等其它：荚膜抗原，磷壁酸，A蛋白,.,流行病学,传染源：患者，金葡菌带菌者（25-30%，医务人员达50-90%）传播途径：皮肤、粘膜、食物和空气吸入易感者：皮肤、粘膜完整性破坏（烧伤、手术、侵袭性操作），病毒感染后肺部病变，新生儿，老年人，糖尿病，肿瘤，粒缺，其它免疫缺陷,.,葡萄球菌感染,皮肤软组织感染：毛囊炎、疖、痈、脓疱疮、天疱疮、伤口感染、褥疮感染、肛周脓肿、麦粒肿、烫伤样皮肤综合症、海绵窦血栓静脉炎、乳腺炎血流感染：G+有接近或超过G-趋势，葡萄球菌占40%主要为金葡、表葡起病急、毒血症、关节症状、肝脾肿大、休克、皮疹迁徙病灶（肝脓肿、脑脓肿、肾周脓肿、脾脓肿）,.,葡萄球菌感染（续）,感染性心内膜炎（IE)：葡萄球菌有上升趋势尤其心脏换瓣手术2个月内，静脉吸毒金葡菌所致起病急表葡所致亚急性起病肺炎：主要为金葡菌继发于病毒感染后、昏迷、头部外伤、VAP等,.,葡萄球菌感染（续）,化脓性脑膜炎：葡萄球菌脑膜炎仅占化脑1-2%，多见于儿童血循播散、面部感染蔓延异物植入相关感染：血管内导管、腹透管、体液分流系统、人工关节、人工晶体、乳房植入物，等凝固酶阴性葡萄球菌占50%取出异物至关重要,.,葡萄球菌感染（续）,肠炎：金葡菌肠毒素（耐热）所致恶心、呕吐、腹痛、腹泻尿路感染：表葡见于有留置导尿史者腐生葡萄球菌见于青壮年女性骨及关节感染：骨髓炎、关节炎,.,葡萄球菌感染（续）,中毒休克综合症：毒素为TSST-1高热、休克、腹泻、皮疹多见于用月经棉塞的青年妇女治疗：病原、对症、激素病原诊断：根据临床：疖、痈、毛囊炎等细菌培养：结果须谨慎解释注意鉴别寄殖与感染有时需多次培养,.,葡萄球菌感染的耐药机制,产青霉素酶甲氧西林耐药（methicillin-resistantStaphylcoccus,MRS）：mec基因编码，菌株间传播靶位改变（产生PBP2a）药敏显示对苯唑西林或甲氧西林耐药（实际以头孢西丁检测）视为对现有所有-内酰胺类药物耐药（不论药敏结果如何）同时对许多种抗菌药物耐药应选用糖肽类、利奈唑胺等药物治疗,.,葡萄球菌感染的耐药机制,VISA（vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus）日本、美国发现，危害严重VRSA（vancomycin-resistantStaphylococcusaureus）美国2002年报道2株临床分离VRSA，现共报道10株左右；自溶酶缺乏：MBC/MIC10，临床意义不明外排机制：排出四环素类、大环内酯类和克林霉素导致耐药,.,根据药敏结果分类,苯唑西林S甲氧西林敏感葡萄球菌青霉素S不产青霉素酶葡萄球菌青霉素R产青霉素酶葡萄球菌苯唑西林R甲氧西林耐药葡萄球菌,.,上海地区葡萄球菌的敏感性,2000年，上海地区11家医院耐药监测：共分离G+菌6297株（医院感染分离株居多）金葡菌1976株其中MRSA62.7%CNS2629株其中MRCNS76.9%全部葡萄球菌产青霉素酶MRSA、MRCNS均多重耐药MSSA、MSCNS对以下药物敏感率90%:苯唑西林，阿莫西林/克拉维酸，第一、二、三代头孢菌素,.,上海地区葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株,.,上海地区葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株,.,上海地区葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株,.,上海地区葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株,.,上海地区葡萄球菌的敏感性：MRCNS，93株,.,上海地区葡萄球菌的敏感性：MSCNS，42株,.,上海地区葡萄球菌的敏感性：MSCNS，42株,.,上海地区葡萄球菌的敏感性：MRCNS，93株,.,耐药性变迁趋势,绝大部分菌株产青霉素酶;MRS在医院感染分离葡萄球菌中比例不断升高；MRS在社区感染也开始出现;美国、日本VISA流行;2002年美国发现VRSA;,.,抗葡萄球菌药物：内酰胺类,耐酶青霉素：苯唑西林、邻氯西林头孢菌素酶抑制剂合剂：氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸其他-内酰胺类仍是治疗甲氧西林敏感葡萄球菌感染首选药物:最大剂量组织浓度安全性延长糖肽类、利奈唑胺寿命,.,抗葡萄球菌药物,氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、阿贝卡星，主要用于联合用药；氟喹诺酮类林可酰胺类克林霉素、林可霉素SMZ-TMP,.,糖肽类药物,多年保持对葡萄球菌的良好抗菌活性，但遇强不弱，遇弱不强，相比内酰胺类对MSSA无优势（考虑抗菌活性、剂量、组织浓度等因素）；目前仍是耐药革兰阳性球菌的首选；替考拉宁：未在美国上市；也有肾功能损害；体外抗菌活性与万古霉素相仿；半衰期47100h，远长于万古霉素的46h；国内多数医生用量偏小（每日6mg/kg)；首日最大负荷剂量可为12mg/kgq12h；,.,抗葡萄球菌药物：糖肽类,但：过敏反应（皮疹、药物热）多见；用于肾功能不全患者存在顾虑并需要调整剂量；组织浓度不高，尤其在CNS及肺部；耐药性的隐忧与现实（MIC值漂移，VRE，VISA，VRSA）；,.,抗葡萄球菌药物：利奈唑胺(Linezolid),噁唑烷酮类，作用机制为抑制细菌蛋白质合成；2000年在美国上市；抗菌谱及适应证VRE感染，包括合并菌血症MSSA、MRSA或肺炎链球菌（包括MDRSP）所致HAP肺炎链球菌（包括MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血症MSSA、MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌所致单纯性和复杂性皮肤软组织感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）,.,利奈唑胺的临床地位,利奈唑胺作为结构、作用机制迥异的抗菌药物：与糖肽类无交叉过敏或交叉耐药；治疗选择的多元化可减少耐药发生机率；肾功能不全无需调整剂量；组织浓度高（CSF/Blood0.6；肺泡上皮细胞衬液/Blood4.5）；JAntimicrobChemother2003;51,Suppl.S2,ii17ii25AntimicrobAgentsChemother.2006;50:3971-6.口服制剂使序贯治疗成为可能；,.,利奈唑胺的临床地位,上市9年，进入成熟期（循证医学资料初步完善，适应证有望增加，被写入一些指南）；在热病除前述适应证外，还被推荐用于：骨髓炎、人工关节感染、中枢感染、心内膜炎、粒缺发热、海绵窦血栓性静脉炎、静脉导管感染等；但是：不良反应：骨髓抑制，外周神经、视神经病，乳酸酸中毒，血清素综合症等，多见于疗程大于28天患者；耐药：已有肠球菌等耐药的报道；国内上市仅1年，医生需要进一步熟悉；,.,对新药的评价波动,如同对恋人的评价,.,对新药的评价波动,.,抗葡萄球菌药物：夫西地酸（FusidicAcid),抑制细菌蛋白质合成，与其它类药物无交叉耐药；对葡萄球菌具抗菌活性，多年来葡萄球菌对其耐药性保持低水平；有静脉和口服制剂，可序贯治疗；组织浓度较高；利奈唑胺上市前是替代糖肽类治疗MRS感染的首选药物；近年来探索与万古霉素等联合应用;静脉滴注宜缓慢以减少静脉炎等局部反应;,.,磷霉素与利福平,磷霉素阻断细菌细胞壁合成;抗菌谱广(包括MRSA，粪肠球菌，铜绿）；组织浓度高（包括CNS）；不良反应少（主要是胃肠道反应）利福平抑制细菌RNA合成；抗菌谱广；组织浓度高（包括CNS）；市场多为口服制剂；不宜单独应用；通常用于联合用药；,.,替加环素(Tigecycline),甘氨酰环素（米诺环素的衍生物），抑制蛋白质合成；广谱抗菌药覆盖大多数耐药G+、G-和厌氧菌对假单胞菌属无活性适应证：复杂性皮肤软组织感染；复杂性腹腔感染；已完成HAP国际多中心临床试验，但还未获批准；国内已完成临床试验，可能明年上市；是近十多年来治疗革兰阴性菌感染药物唯一亮点，可望在治疗泛耐药不动杆菌、肠杆菌科细菌细菌中发挥作用，估计在革兰阳性菌治疗方面地位有限；但胃肠道反应较多；,.,达托霉素(Daptomycin）,环脂肽类（Cycliclipopeptide）抗菌谱MSSA、MRSA,化脓性、无乳等链球菌；肠球菌批准适应证敏感革兰阳性菌所致复杂性皮肤、皮肤结构感染金葡菌血流感染，包括右侧心内膜炎国内未上市，将进行临床试验；被肺表面活性物质灭活，不能用于肺炎；,.,奎奴普丁/达福普汀(Quinupristin/dalfopristin),链阳性菌素类，为Q-D30:70的复合剂，与细菌核糖体50s亚基不可逆地结合，阻断蛋白质合成;抗菌谱万古霉素耐药屎肠球菌PRSPMRSA、MRCNS粪肠球菌耐药适应证菌血症-万古霉素耐药屎肠球菌金葡菌和化脓性链球菌所致cSSTI国内未上市；必须中心静脉给药；,.,其他新抗感染药物,新糖肽类：Dalbavancin（长半衰期，qw给药）；Telavancin；Oritavancin；新头孢菌素Ceftobiprole，ceftaroline；对MRSA有抗菌活性,.,经验治疗考虑葡萄球菌感染时,不要寄望于细菌为不产酶菌株；医院感染需应用对MRS有效药物；社区感染也要警惕MRS可能；,.,葡萄球菌感染的病原治疗,不产青霉素酶菌株（极少）：青霉素产青霉素酶菌株：一代头孢菌素、耐酶青霉素、酶抑制剂合剂MRSA、MRCNS或内酰胺类过敏患者:糖肽类、利奈唑胺、夫西地酸,.,葡萄球菌感染的治疗（续）,严重