质量管理中的常见缺陷ppt课件

企业质量管理中的常见缺陷,重庆市食品药品检验检测研究院潘锋,一、质量管理的基本原则在GMP上的体现,1以顾客为关注焦点（高质量的产品、及时足量的供应，准确及时的质检报告，投诉与不良反应，召回等）2领导作用（第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标；第二十一条企业负责人为企业药品质量的主要责任人）3全员参与（第六条不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。第十八条应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训。第二百六十三条质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任。）4过程方法（“过程”是将输入转化为输出的活动，“方法”则是识别和管理这个过程的手段，简单说就是受控与可追溯，其目的就是防止：差错与混淆；污染与交叉污染）,一、质量管理的基本原则,5管理的系统方法（全面质量管理，系统内人、机、料、法、环全方位的管理）6持续改进（自检、偏差处理、变更控制、CAPA、OOS（超标）、OOT（超趋势、超常）、年度质量回顾）7基于事实的决策方法（有效决策是建立在数据和信息分析的基础上，如水和环境的警介限、行动限，确认与验证，OOS、OOT，年度质量回顾等）8与供方互利的关系（第六条不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。供应商离不开长期的客户、药品质量也离不开质量稳定的原料）,二质量管理中的常见缺陷,(一)、机构、人员、培训、卫生的缺陷1、企业负责人职责中未明确“企业负责人是药品质量的主要责任人”。（第21条）2、企业负责药品不良反应报告与监测的人员对相关程序不够熟悉。（第27条）（详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险，并按照要求向药品监督管理部门报告）3、企业质量控制部门人员不熟悉显微镜测微尺的使用方法。（第27条）4、取样管理规程SMP-ZL010-00未规定对取样人员授权，其他文件也没有实际授权。（第222条）,二质量管理中的常见缺陷,5、企业没有开展生产区上班前个人健康状况主动申报和个人卫生检查的工作。（第32条）6、取样操作规程未规定对取样人员授权，未规定取样后剩余部分样品的处置方式。（第12条，取样附录第4条）（若总件数为n，则当n3时，每件取样；当3n300时，按1件随机取样；当n300时，按/2+1件随机取样。）7、质量受权人外出时职责未委托，产品放行职责缺失。（第9条）8、人员培训力度不够，如称量岗位未进行操作培训考核；质检人员未掌握好红外光谱制片技术，未取得电热立式压力蒸汽灭菌器压力容器操作证，空调系统、纯化水系统、压缩空气系统操作人员不熟悉相关操作。（第27条）,二质量管理中的常见缺陷,9、QC检验人员培训不到位:半夏检验原始记录（YC2016093001）中，无称量瓶、蒸发皿、坩埚的恒重数据，直接列出计算式，二氧化硫测定及半夏含量测定中滴定管校正值未带入滴定计算；淫羊藿文件编号R(SMP-08-00800)10100含量测定总黄酮计算方法错误；醋甘遂含量测定未按SOP操作。（第27条）10、中药性状鉴别、显微鉴别、微生物检验人员，制水、称量等岗位人员的专业技能培训、考核工作有待加强和提高。（第27条）11、质量控制人员的数量与生产规模不相适应。（第217条）12、质量控制人员与生产的产品性质不相适应。（第217条）,二质量管理中的常见缺陷,（二）设施、设备、仪器1、质量控制部门立式压力蒸汽灭菌器压力表、温度计没有校准。（第91条）2、质量控制部门生物显微镜没有安装测微尺。（第217条）3、质量控制部门生物显微镜ZL016目测微尺未标示常用放大倍数下每一小格对应的实际长度。（第91条）4、质量控制室未定期开展总有机碳测定仪的校验，未对合成用化学原料*进行红外光谱鉴别。（第221条）5、医用氧企业质量控制部门气体流量计没有校准。（有的企业干脆就没有）（第91条）,二质量管理中的常见缺陷,6、中成药*丸加速试验在恒温恒湿培养箱（LRHS-150-II）中进行，采用人工每天两次记录温湿度，该试验从2016.7.15开始，但是双休日均未进行温湿度记录。（159条）（药典15版4部9001，加速试验要求“能对真实温度和湿度进行监测”）7、质量控制室高温电阻炉温控器校准范围不包含实际检验中的使用范围。（第90条）灰分500-600；炽灼残渣700-800（需要重金属检查的，500-600）,二质量管理中的常见缺陷,（三）样品、留样品、对照品（药材、提取物）、标准品、试药、试剂1、药料药*T160501、T160502、T160503批长期稳定试验的样品包装没有保持与准备上市的产品包装一致或相仿。（原料药附录第42条）2、质量控制部门氢氧化钠试液、氨试液的试剂瓶使用玻璃塞子；对照品贮存架上有两支容器没有标识；易制毒试剂的贮柜密闭，不利于试剂气体流通。（第226条）3、企业未建立饮片标本。（中药饮片附录第23条）4、使用的工作对照品与法定对照品贮存条件不一致。（第127条）,二质量管理中的常见缺陷,5、QC检验室保用的纯化水没有取用日期与有效期。配制好的培养基没有标签，只是在三角瓶上用记号笔写下的培养基名称。（第226条）6、QC检验室对照品取用后原包装上没有标明首次开启日期。（第227条）,二质量管理中的常见缺陷,（四）GMP、质量手册、药品标准、操作规程、方案、计划、记录1、企业“质量目标管理程序”SMP-1001-01没有明确具体的考核措施，操作性不强。（第5条）2、企业没有制定部门质量目标，没有制定对各级质量目标的考核措施。（第5条）2、中药材检验记录中显微鉴别只有绘图，无显微特征的具体文字描述(形状、大小、颜色等)。如厚朴011603005、芡实011603004、党参011603003的检验记录中。（第221条）3、变更申请及审批表BG-20160302中工程部对厂房工程图进行了变更，要求编制新增加的设备（HDS-6型智能化密集烤房）操作维护保养操作规程，但是在变更记录中没有这项工作完成的记录。（第243条）,二质量管理中的常见缺陷,4、微生物检查室、阳性对照室压差及温湿度监测无记录；空调系统没有使用维护记录。（第159条）5、*颗粒成品标准中有含量测定项，但是待包装产品标准中没有含量测定项，达不到有效控制质量的目的。（第165条）6、*片140102批检验原始记录中含量测定对照品取用量两份均为1mg多，不能达到精密称定的程度。（第223条）（准确至所取重量的千分之一；应直接记录设备仪器显示值。）7、检定用菌种的传代记录过于简单，无代次内容。（第226条）,二质量管理中的常见缺陷,8、对检定菌的管理不完善，未对检定菌的使用情况进行记录。阳性菌的菌种传代记录内容不完整，未登记购入菌种的编号。（第226条）9、企业GMP自检管理规程SMP-ZL026-00未规定评估质量保证系统的有效性和适用性。（第9条）10、质量控制部门保存的检验、环境监测数据不便于趋势性分析。（第221条）（柱形图、曲线等）11、成品取样操作规程SOP-ZL056-00未规定取样用具、取样环境等要求。（第222条）,二质量管理中的常见缺陷,12、企业未建立纠正措施和预防措施的操作规程。PC-2011001银杏叶检验结果偏差记录表中记录了纠正措施及预防措施，但未对其进行合理性、有效性、充分性评估。（第253条）13、企业未与主要物料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任。（第263条）14、QC部高压灭菌锅GZ-119-68使用记录RC-8024中“使用时间范围”包含了升温时间和灭菌时间，但是不能反映有效的灭菌时间。（第223）15、普通饮片生产车间风险评估报告FX-SC-001.00中潜在失效模式改进表中对失效模式的“严重程度”进行控制降低是不合理的。（第14条）,二质量管理中的常见缺陷,16、中控室现场没有发现水分测定仪SN-0120140020的使用日志。（第86条）17、百部Y1610005检验报告书中水分数据与原始记录不一致。香附Y1610004检验原始记录REC_ZY_010.00中薄层色谱图没有标明对照品溶液与供试品溶液。（第221条）（数据传递）18、马钱子160301批中间产品检验报告书REC-ZL-038.00中水分为11.87%，标准规定不得过11.0%，结论仍判断为符合规定。（第223条）（数据判断、复核）,二质量管理中的常见缺陷,19、吗替麦考酚酯93160801检验原始记录信息不全，其含量测定采用高氯酸电位滴定法，没有记录测定时的环境温度，滴定管的校正值与检定证书不一致。（第223条）20、企业质量风险管理意识不足，质量管理部门未建立有效的原料药生产风险管理和评估体系。（第14条）21、质量控制实验室未制订供注射用原料药维生素C钠的微生物限度的内控质量标准。（附录2第39条）22、未建立盐酸特比萘芬和维生素C钠原料药的杂质档案和杂质分布图，未对产品质量进行有效的趋势分析和年度质量回顾。(附录2第40条),二质量管理中的常见缺陷,23、未对制药用水的关键控制指标制订警戒限和纠偏限。（第101条）查找原因、立即行动24、辅料蜂蜜未制定蔗糖的限度检查，不能有效地控制质量。（102条）蔗糖、麦芽糖（检查），果糖、葡萄糖（含测）需要带示差折光检测器的HPLC。25、中成药*丸成品（批号：20160704）含量测定中芍药苷对照品无图谱记录。（223条）26、QC主管登录液相（LC-20A）配套电脑系统的账号权限设置不合理，如可以更改电脑操作系统时间。（计算机化系统附录5条）,二质量管理中的常见缺陷,27、分析测试系统安装了审计追踪，但人员权限的授权、转变等无相关制度文件及书面记录。（附录计算机化系统第5条）28、微生物检查室洁净服清洁、领用没有实行编号管理。（第30条）29、合成生产中部分溶剂质量标准没有及时更新，如丙酮、无水乙醇等仍然使用10年版药典标准。（第164条）（变更控制）30、有关物质检验记录中，没有克林霉素磷酸酯、克林霉素、林可霉素对照品的来源、批号、含量等信息，也没有对照品溶液的配制记录。（第223条）,二质量管理中的常见缺陷,31、产品共线生产风险评估报告中未对氯霉素片、盐酸林可霉素胶囊等抗生素类药品与中成药共线生产的风险进行评估；厂房设施设备风险评估报告中虽然进行了评估，但是，没有对不能接受的风险进行控制以及再评估工作。（第14条）32、固体药用聚氯乙烯硬片没有开展红外光谱鉴别。（第102条）33、原料药一品种没有建立杂质档案，仅有2009年的三批样品检验数据。（原料药附录第40条）34、工艺过程风险评估报告没有按工艺过程（步骤）进行评估。（第14条）,二质量管理中的常见缺陷,35、药典收载的品种，没有开展注册标准与现行有效的药典进行比较，并对差异进行评估从而制定新的内控标准。（第243条）（变更控制）36、公司确认与验证前没有开展风险评估来确定确认与验证的范围与程度。（第138条）,二质量管理中的常见缺陷,（五）检验的环境1、质量控制部门无菌检查室为c级，在A级层流保护下操作（c+A）。（第64条）10版药典要求是cA，1版药典要求是BA；要求提高了！问题：a、年版药典对微生物检查室的环境要求是？b、15版药典对微生物检查室的环境要求是？c、不溶性微粒检查是否应该在洁净室内进行？,二质量管理中的常见缺陷,a、10版药典对微生物检查室的环境要求是？10年版：环境洁净度10000级（C级）下的局部洁净度100（A级）级的单向流空气区域内。C+AC级区域门要求要有密闭门条、传递窗要求要有缓冲间。b15年版：不低于D级背景下的B级单向流空气区域内。D+B要求降低了！与阳性菌检查室一致。c、药典10版、15版均只要求：应不得引入外来微粒，测定前的操作应在洁净工作台进行。至少应在有缓冲间的房间内进行，最好是D级区。,二质量管理中的常见缺陷,2、质量控制部门原子吸收分光光度计ZG-119-87与高效液相色谱仪、气相色谱仪置于同一精密仪器室内。（第65条）3、分析天平房间内没有温湿度控制；数控超声清洗池与紫外分光光度计、电导仪、旋光仪放置于一个工作台上。（第65条）,二质量管理中的常见缺陷,4、微生物培养室内培养箱的温度未如实记录，如现场检查时02号培养箱显示箱内温度为26.5度，该培养箱温度记录从2006年1月1日至8月8日记录的温度均为24.6度。（第159条）5、质量控制室原子吸收分光光度计与乙炔瓶未分开放置，基准试剂与腐蚀性试剂也未分开放置。（第217条）,二质量管理中的常见缺陷,讨论：,风险评估与应用之系统影响性与部件关键性评估、FMEA,重庆市食品药品检验检测研究院潘锋,一、系统影响性与部件关键性评估,第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。（确认与验证第一条，是原则）,一、系统影响性与部件关键性评估,（一）、系统影响性评估1、系统影响性评估（SIA)是指评估系统的运行、控制、报警和故障状况对产品质量影响的过程。SIA就是用于判断哪些系统要进行验证/确认的依据。（见下页）2、影响性分类：（1）直接影响系统是将对产品质量有直接影响的系统。（2）间接影响系统是指系统将不会对产品质量有直接影响，但是通常会对直接影响系统提供支持。（3）无影响系统是指系统将不会对产品质量有任何直接的或间接的影响的判定。,一、系统影响性与部件关键性评估,a.GMP10年版第一百三十八条（确认与验证第一条）企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。b.确认与验证附录原则第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。,一、系统影响性与部件关键性评估,3、系统影响性评估流程图,一、系统影响性与部件关键性评估,4、确定系统系统是具有特定功能的一组工程组件或过程、活动等。如净化空调系统、纯化水系统、片剂工艺流程、质量管理系统等。5、系统范围界定系统范围界定应考虑系统的范围是什么，哪些应该在该系统中，哪些不应该在该系统中。也是划定评估的范围。6、系统影响性评估,一、系统影响性与部件关键性评估,一、系统影响性与部件关键性评估,（1）所列15个问题中任何一个的答案为“是”，系统即必须被评估为具有直接影响，直接影响系统按照图1所示进行验证活动。（2）如果表中所列15个问题的答案均为“否”，第6个问题为“是”，则系统被评估为间接影响系统。间接影响系统按照图2所示进行验证活动.（3）如果所有问题的答案均为“否”，则系统被评估为无影响系统。直接影响系统验证的V-模型：,一、系统影响性与部件关键性评估,一、系统影响性与部件关键性评估,间接影响系统验证V-模型,用户需求,功能说明,设计说明,执行实施,安装完成检查,设置运行测试,性能测试,出厂检查,调试计划、工厂验收测试,调试计划,影响评估,设计开发,一、系统影响性与部件关键性评估,（二）部件关键性评估（CCA）对于系统影响性评估阶段判定为直接影响的系统将会继续进行部件关键性评估工作。关键部件系统的某个部件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有直接的影响。非关键性部件系统的某个部件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数(功效、特性、安全、纯度、质量)有间接的影响或没有影响。,一、系统影响性与部件关键性评估,1、部件关键性评估流程,一、系统影响性与部件关键性评估,2、部件关键性评估表,一、系统影响性与部件关键性评估,部件是否与工艺介质直接接触；与工艺介质接触的设备在清洗或消毒时，需要使用溶剂，部件是否与这些溶剂或与这些溶剂的配料有接触；部件的正常操作或控制，对工艺介质质量或功效是否有直接的影响；部件是否用于获得、维护或测量、控制可以影响工艺介质质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证；,一、系统影响性与部件关键性评估,部件的故障或报警是否对工艺介质质量、功效有直接影响；从部件获取的信息是否被记录为批记录、放行数据或其他GMP相关文件的一部分；部件是否用于创建或保持系统的某种关键状态。,一、系统影响性与部件关键性评估,3、判断：表中所列的5个问题中只要有1个问题的答案是“是”，就将该功能/部件归类为关键的功能/部件。4、关键性部件需要进行确认；非关键性部件只进行功能确认。,二、FMEA（失败模式与影响分析）,（一）FMEA的分析方法1、概述：FMEA是一种识别各种潜在失败模式严重性并给出为降低风险所采取措施的方法。可见它不仅进行分析、评估，还对不接收的风险提出降低风险的改进措施，使系统内已经认识到的风险通过适当控制均可以接受。2、作用：FMEA对于汇总故障重要模式、引起故障的因素和故障可能的效应，是一种强有力的工具（ICHQ9的基本概念）3、方法：FMEA有多种实施方法和表达形式，通常是对系统进行分析，通过识别失败模式、相关的失败原因以及失败的直接或最终影响来实现。,二、FMEA（失败模式与影响分析）,4、操作步骤：在实际使用中基本步骤是：（1）确定系统（子系统）确定系统（子系统）的基本功能按系统（子系统）失去相应功能列出每一个失败模式及影响对每个失败结果给出严重性（SEV）的分数列出每一个失败模式的原因（可以是1多个）给出每一个原因出现几率（OCC）的分数识别用于发现各种原因引起的失败模式的当前的控制手段对每一个原因对应控制手段给出发现的可能性（DET）的分数对每一条计算风险优先数（RPN）（RPN=SEVOCCDET）。（2）基于RPN确定失败模式和原因的优先次序（评估）确定对不可接收的风险采取的行动采取行动后重新计算风险优先数（pRPN）基于pRPN重新对失败模式和原因进行评估，确定是否接受。,二、FMEA（失败模式与影响分析）,5、评价：在常用的5分制下，RP