膜性肾病进展（课堂PPT）

膜性肾病,病理基础进展及展望,1,概述,肾小球膜性病变是以上皮下免疫复合物沉积和肾小球基膜增厚为特征的一类肾脏病理表现,根据病因分为特发（idiopathic）和继发（secondary）两类。,2,原发（特发）性膜性肾病，原因不明，约占MN的2/3，是常见的成人肾病综合征的病因，2233%。占原发性肾小球疾病的9.89%（中国）原发性膜性肾病发病率远高于继发性，但在某些感染性疾病（疟疾、HBV、HCV等）高发地区，其发病率有很大的变化。,3,关注膜性肾病,特发性膜性肾病是一种简单的、器官特异性自身免疫型疾病一系列研究已经逐渐清楚循环中自身抗体与足细胞足突上的靶抗原结合，启动了特发性肾病的病理过程，在局部沉积的抗原-抗体复合物不仅产生了特征性的镜下改变，并且激活了补体系统，从而引起了足细胞的损伤和随之发生的蛋白尿。,4,病理特征,肾小球脏层上皮细胞或足细胞的足突基底部有免疫沉积光镜下可以看到增厚的肾小球基底膜原因：免疫沉积，足细胞损伤产生过多的基质钉突？免疫荧光毛细血管袢细颗粒状？免疫沉积不被银染着色，免疫沉积之间新生的基质染色后形成钉突免疫沉积被免疫荧光（IgG）染色，形成血管襻细颗粒状电镜可见内皮下或基底膜中存在无定形的电子致密物,5,6,继发性膜性肾病,发达国家多数膜性肾病是特发性慢性感染性疾病，乙肝、疟疾、梅毒、血吸虫病等是引起继发性膜性肾病的重要原因。自身免疫性疾病系统性红斑狼疮类风湿性关节炎自身免疫性甲状腺疾病Sjogren综合征,7,药物金制剂、青霉胺、非甾体抗炎药实体瘤肾移植术后、同种异体干细胞移植肾小球对次要组织相容性抗原的同种异体免疫反应,8,继发性膜性肾病病理特点,特发性膜性肾病仅有上皮下和基底膜中的免疫沉积沉积物以IgG4为主继发性膜性肾病：往往在肾小球系膜区及内皮下有免疫沉积物LN电镜下还可见到肾小球内皮有管网状包含物沉积物以IgG2、IgG3为主,9,Heymann肾炎模型,由碎片1A（Fx1A）主动或被动免疫大鼠所诱发，这些大鼠会发展成以蛋白尿为特征的肾小球疾病，组织学特征与人类相同。,10,重要发现1：关于上皮下免疫沉积的来源结论：抗体可与位于毛细血管壁固有靶抗原在原位结合重要发现2：大鼠蛋白尿的形成主要依赖于肾小球免疫沉积的补体激活补体耗尽或补体成分C6和C8的缺失尽管不影响免疫复合物的沉积，但防止了足细胞的损伤和蛋白尿的产生,11,局限性：1.靶抗原为megalin蛋白，人类无表达；2.相似的抗原未在人体找到3.人类IgG4无法激活经典补体途径,12,同种异体免疫膜性肾病,一例报道一患儿出生后即患有肾病综合征，肾活检提示膜性肾病。患儿母亲有中性肽链内切酶（NEP）基因缺陷，前一次受孕流产时父亲NEP阳性，对NEP产生了免疫反应。随后的妊娠时，NEP抗体穿过了胎盘及患儿的GBM，与足细胞的NEP相结合，从而促生了动物模型中类似的病理过程。,13,寻找人类靶抗原,通过使用膜性肾病患者血清检测筛选人类肾小球蛋白，发现一类抗体能够特异性识别正常人肾小球的高分子糖蛋白。这类蛋白可以与一些抗体（PLA2R，M型磷脂酶A2受体）发生反应。这种蛋白在肺以及中性粒细胞有表达，肾脏主要在足细胞上表达。PLA2R的自身抗体主要是IgG4，其在IgG亚类中表达量最低，但在特发性膜性肾病的免疫沉积中是主要的亚型,14,-验证,IgG4可以和PLA2R共同定位于特发性膜性肾病活检组织的免疫沉积中特发性膜性肾病患者活检组织可以洗脱出抗PLA2R的IgG，但是狼疮性膜性肾病及IgA肾病患者的活检组织却不能。,15,敏感性和特异性分析表明：超过75%的特发性膜性肾病患者中都存在抗PLA2R抗体继发性膜性肾病（肾小球疾病）、自身免疫性疾病及正常人中从未检测到该抗体。另外25%未被检测的原因：取样时缺乏免疫活性，完全缓解的患者不能检测到，复发时可被检测到。,16,蛋白尿和作为特发性膜性肾病的免疫活性标记物-抗PLA2R，两者之间的关系密切，但不完全一致，存在某种时间关联。1.经免疫治疗完全缓解的患者，在蛋白尿完全消失之前的几个月就将检测不到抗PLA2R抗体2.另外长期膜性肾病作用下基底膜重建及间质病变也可导致蛋白尿持续存在，而与免疫过程无关。,17,可能的发病机理,如果抗PLA2R抗体和疾病之间存在关联，那么很有可能这些自身抗体本身具有病原性。局限：动物足细胞不表达PLA2R，进一步的研究有待于转基因动物模型肾移植术后膜性肾病复发的研究可以提供致病性依据如证实PLA2R抗体持续存在或再次出现先于膜性肾病的临床或组织学证据,18,抗PLA2R抗体引起足细胞损伤的可能机制补体依赖或非补体依赖均有可能大量证据表明特发性膜性肾病肾小球免疫沉积物中补体是被激活的，然而IgG4作为肾小球中最主要的IgG亚型同时也是PLA2R抗体的最主要亚型，通常无法通过经典途径激活补体。多数研究在特发性膜性肾病的免疫沉积中没能检测到C1q这提示存在替代途径,19,其他的内源性肾小球抗原？,其余25%患者血清中未检测出能识别正常人肾小球提取物的蛋白,20,临床意义,检测循环抗PLA2R自身抗体有助于诊断或监测特发性膜性肾病的活动，该检测方法具有较高的敏感性和特异性，从而使得NS患者无需活检即可诊断是否为特发性膜性肾病。,21,膜性肾病的病因,特发性抗PLA2R（抗磷脂酶A2受体）（75%）未知抗原或无活性抗原（25%）继发性（位置的致病抗原）SLE乙肝恶性肿瘤其他原因同种异体免疫对中性肽链内切酶（NEP）的妇婴同种异体免疫肾移植术后膜性肾病同种异体干细胞移植术后膜性肾病,22,对于肾活检为膜性肾病的，若未