帕金森病药物治疗现状

.,目前帕金森病药物治疗存在的问题北京医院神经内科陈海波,.,背景,六十年代后期左旋多巴引入PD的治疗大大改善症状延长患者寿命，降低死亡率,.,左旋多巴的远期副作用-运动并发症,运动波动剂末现象开关现象冻结现象异动症峰剂量异动症双相异动症肌张力障碍,.,运动并发症的发生率,.,问题1:左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害？争论1有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。,.,争论2有毒性：部分研究显示，L-dopa增加了对MPTP和6-OHDA处理的动物模型的神经元损害。无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢复。,.,争论3无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。,.,目前的结论：没有确切的证据表明LD对PD患者的黑质神经元具有毒性作用，从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能，但还不能单纯因为这个原因而限制该药的使用。,.,问题2：左旋多巴使用的原则细水长流，不求全效体外实验证据：高剂量LD100-250umol/L增加培养的多巴胺神经元死亡。低剂量LD50umol/L减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。,.,促使运动并发症发生的因素来自临床的证据,使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生,.,导致运动并发症的关键纹状体多巴胺受体的脉冲样刺激,纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物,.,多巴胺,自然在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的生理性的,非自然在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇性的非生理性的,.,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间(min),血浆中的左旋多巴(ng/ml),StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.,左旋多巴,WHY:非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,.,证据,间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。L-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。,.,证据,在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin和FosB)上调。,.,运动并发症的对策,寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动增加服用次数，每日剂量不变改用控释剂型加用其他药物，减少多巴用量加用COMT-I,.,问题3：在起用LD时是否一开始就给予控释剂型？缘由：临床证实：在长期服用LD后出现运动波动，改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。,.,不应一开始就用控释剂型（SinemetCR；MadoparHBS）理由：1.改用控释剂型,需增加剂量的30%。2.价格昂贵。3.没有提供额外的临床改善。,.,一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。,.,问题4：早期PD病人在出现功能损害需症状治疗是首选：1.LD?2.多巴胺受体激动剂?,.,多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。,.,激动剂优点,直接作用于受体循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭48h)不进行氧化代谢，不产生自由基目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂,.,培高利特,可以减少并发症的发生。一项研究显示，运动并发症发生率：培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为16.3%LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%,.,Ropinirole,Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）,.,Pramipexole,非麦角类D2和D3受体激素一项对比研究（2年，双盲随机）Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d48%加用开放性LD剂量264mg/dLD组平均剂量509mg/d（36%加用开放性LD）试验终点时运动波动发生率Pramipexole组28%LD组51%试验终点时异动症发生率Pramipexole组10%LD组31%,.,DR激动剂减少并发症的机制,长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似短效激动剂持续给药时运动并发症减少,.,DR激动剂的神经保护作用,实验室证据与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症的发生率和严重程度。激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率,.,DR激动剂保护作用机理假说,减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢抗毒性作用和自由基清除作用提供了受体介导的抗凋亡作用恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性,.,DR激动剂用药方法,多数医生选择从小剂量开始逐渐确定到适宜剂量，以避免各种近期副作用。,.,多巴胺激动剂的经济学问题，国内有三种DA激动剂，在北京市除溴隐亭外均为自费药LD为公费药。,.,问题5安坦的滥用,.,抗胆碱药物作用机制,确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻PD症状，支持这个观点。,.,副作用中枢性,记忆障碍精神错乱幻觉镇静和焦虑异动症口面部更易发生,.,副作用周围性,口干视力模糊青光眼慎用便秘恶心尿储留前列腺肥大者慎用出汗障碍心动过缓,.,适用范围,多用于较年轻的患者（60岁）静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）认知功能正常,.,问题6：关于保护性治疗神经保护的环节,病因和发病机制-最为理想细胞死亡凋亡过程本身,.,病因-流调结果散发性PD-环境因素起重要作用。危险性增加的因素：,住在农村吃井水杀虫剂木浆厂,MPTP感染锄草剂,.,MAO-B抑制剂-Selegiline,selegiline机制1：MPTPMAO-BMPP+Selegiline抑制MAO-B，从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,.,机制2：,实验研究证明其机制可能由于