19.肥胖患者静脉麻醉药剂量应用进展

19.肥胖患者静脉麻醉药剂量应用进展磨凯 徐世元作者单位：南方医科大学珠江医院麻醉科 510282【摘要】 背景 肥胖患者麻醉药药代与药效动力学较体重正常人群个体差异更大，其心输出量与身体肌肉、脂肪等组织构成比的变化影响众多麻醉药物分布、消除规律，按总体重给药易致药物过量，按理想体重给药则可能剂量不足。目的 本文阐述常用静脉麻醉药在肥胖患者中的药代与药效动力学特性，有助于此类患者合理用药，减少并发症。内容 综述肥胖患者常用静脉麻醉药按总体重、理想体重、体表面积和瘦体重用药研究现状。趋势 为避免肥胖患者肌松药术后残余作用所致并发症，非去极化肌松药按理想体重给药较合适，而大多数静脉麻醉药（包括阿片类药物）则适于按瘦体重给药。【关键词】肥胖；麻醉药；药效动力学；药代动力学。Dose adjustment and application of intravenous anaesthetics in the obesityMO Kai, XU Shi-yuan,LIU Zhong-jie, LI Feng-xian, LIANG Qi-bo, ZHANG Qing-guoDepartment of Anesthesiology, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510282,china【Abstract】 Background Obese patients have greater differences than the normal weight ones in the anesthetic pharmacokinetics and pharmacodynamics, Changes in cardiac output and alterations in body composition affect the distribution of numerous anaesthetic drugs. As drug administration based on total body weight can result in over-dose. Inversely, administration of drugs based on ideal body weight can result in a subtherapeutic dose. Objective This review will focus on the pharmacokinetics and pharmacodynamics properties of intravenous anesthetic in obese patientsto help them rational application and reduce complications. Content Discussing dosing scalars including total body weight,ideal body weight, body surface area and lean body weight as well as its recent advances in clinical application of intravenous anaesthetics in the obese. Trend With the exception of the non-depolarizing neuromuscular blocking agents which IBW might be appropriate to avoid postoperative residual curarization,Lean body weight is the most appropriate dosing scalar for the majority of anaesthetic agents including opioids and anaesthetic-induction agents.【Key Words】Obesity; anaesthetics; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics.世界卫生组织（WHO）将肥胖定义为体质指数(Body Mass Index BMI)大于30，而病态肥胖则其大于40，或大于35同时合并高血压、糖尿病等肥胖相关的病症。研究表明肥胖对新陈代谢、心血管与肺功能的不良影响，增加麻醉风险 Candiotti K, Sharma S, Shankar R. Obesity, obstructive sleep apnoea, and diabetes mellitus: anaesthetic implications. Br J Anaesth,2009, 103 (Suppl. 1): i2330.。肥胖相关的病理生理功能与人体质量构成比的变化，可改变多数药物药代与药效动力学特性；肥胖患者脂肪和瘦体重均增加，瘦体重增加量占总肥胖体重的20-40%，显著影响麻醉药物的表观分布容积 Cheymol G. Effects of obesity on pharmacokinetics implications for drug therapy. Clin Pharmacokinet,2000, 39(3): 215231.。肥胖患者心输出量、总血容量及区域血流的改变影响麻醉药物的血浆峰浓度、消除半衰期，增加麻醉药物的副作用，缩窄其治疗窗。相关研究者虽以认识到肥胖患者对药物药代和药效学特性影响，但病态性肥胖个体在药物临床研究中常被剔除掉，因而药品说明书上的剂量以总体重计算用量，当用于病态肥胖患者则导致药物过量。除了应用总体重，评价病态性肥胖用药剂量的相关性研究甚少。本文综述肥胖患者常用静脉麻醉药剂量研究，以期对肥胖患者合理应用此类药物有所裨益。1 药物用量的几种计算方式多数药物剂量均从正常人群的体重作为用药剂量，但肥胖人群则须考虑体重构成比与心输出量及区域血流改变对用药剂量计算的影响。为在此类特殊人群合理用药，减少个体差异，除了总体重（Total Body Weight，TBW）外，常用于用药剂量计算尚有理想体重（Ideal Body Weight，IBW）、体表面积（Body Surface Area，BSA）及瘦体重（Lean Body Weight，LBW）。1.1 TBW药物剂量通常按TBW给药，对正常体重患者尚可行，因其TBW、LBW、IBW接近。而肥胖患者脂肪组织增加总体重构成比，瘦体重并未相应增加，故LBW/ TBW的比值反而下降。心输出量多数血液直接流向血管丰富的瘦肌肉组织，如将正常体重的麻醉药药代与药效动力学参数用于肥胖患者，以总体重给药常导致药物过量。Lemmens等 Lemmens HJ, Brodsky JB. The dose of succinylcholine in morbid obesity. Anesth Analg,2006,102(2): 438442.在研究中发现，病态肥胖患者假胆碱酯酶数量与细胞外液量均增加，使去极化肌松药琥珀酰胆碱的肌松效应相对减弱，给药应以总体重计算其用药剂量，按总体重1mg/kg给药肌松效应与插管条件，优于IBW或LBW。 1.2 IBWIBW是最大预期寿命给定身高人群中的理想重量，在未用BMI定义肥胖症前，其定义为体重大于IBW的20%。其常用计算公式有 Lemmens HJ, Brodsky JB, Bernstein DP. Estimating ideal body weighta new formula. Obes Surg ,2005, 15(7):10821083.：IBW =22H2，H为身高m。Devine公式 IBW（kg）男 = 50 + 2.3 （H2.5460）；IBW（kg）女 = 45.5 + 2.3 （H2.5460），H为身高cm，仅适用于身高153cm者。从公式可知，Devine区分男女间的差异。IBW缺点为：身高相同体重不同，但接受相同剂量；不能反映肥胖患者体重构成比，尤其是病态肥胖患者理想体重的计算值小于瘦体重。与年龄、性别和身高相同的正常体重患者相比，肥胖患者瘦体重和脂肪组织绝对值增加，而肌肉组织和身体水分的比例却降低，而且肝功能和蛋白结合力下降 Cheymol G. Effects of obesity on pharmacokinetics: implications for drug therapy. Clin Pharmacokinet , 2000,39(3):215231.，因而脂溶性高的静脉全麻药，理想体重不适于肥胖患者的用药剂量计算。肌松药残余作用易致肥胖患者呼吸道阻塞及呼吸功能不全，故对水溶性高、弱亲脂性的非去极化肌松药则推荐应用IBW作为计算用药剂量 Yigal L, Tommaso P, Mariella L, et al. The pharmacodynamic effects of rocuronium when dosed according to real body weight or ideal body weight in morbidly obese patients. Anesth Analg,2004,99(4): 10861089.。1.3 BSABSA常用作肿瘤化疗药物剂量用药计算，胡咏梅等 胡咏梅，武晓洛，胡志红，等关于中国人体表面积公式的研究J生理学报，1999，5(1)：4548学者曾研究BSA公式，其公式为：S男=0.0057身高(cm)0.0121体重(kg)0.0882；S女=0.0073身高(cm)0.0127体重(kg)0.2106。和IBW相同，BSA未考虑病态肥胖患者体重构成比变化，不能区分脂肪组织和瘦体重，因而静脉麻醉药用药剂量不宜，王冬梅等 王冬梅，徐世元，张新建，等. 按体表面积给药测定罗库溴铵ED95剂量. 实用医学杂志，2010，26（7）：1152-1154.以BSA计算给药测得罗库溴铵ED95为8.32mg/，发现按BSA应用罗库溴铵并不能减少其阻滞时效的个体差异，但可减少用药量。1.4 LBW病态肥胖患者总体重增加，LBW亦随之增加，但不成比例，LBW增加的同时LBW/TBW比值却减小，而LBW与心输出量呈显著相关。心输出量是药物早期分布的重要决定因素，另外药物清除率亦与LBW成比例增加14。表明在肥胖患者中按LBW计算给药剂量更为合理，但在肥胖相关性心肌病患者中，无明确数据表明心输出量和LBW之间的关系，此类患者中LBW给药可能导致用药不足。LBW常用计算公式为James公式与Janmahasatian公式，Janmahasatian公式可计算出无脂肪体重(Free Fat Mass，FFM)。James公式12为： LBM男=110体重一128(体重kg身高cm)2；LBM女=107体重一148(体重kg身高cm) 2；Janmahasatian公式 Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol,2004,58(2): 119133.为：， ，。由两公式的关系曲线得知，James公式能准确测量正常体重人群的LBW，而对于病态肥胖者，该公式不能准确反映LBW真实值 La Colla L, Albertin A, La Colla G. Pharmacokinetic modeldriven remifentanil administration in the morbidly obese: the critical weight and the fictitious height, a possible solution to an unsolved problem? Clin Pharmacokinet, 2009,48(6): 397398.。Janmahasatian公式能较精确测量病态肥胖者的FFM。人体TBW包括脂肪重量与FFM，FFM包括肌肉、骨骼、重要脏器和细胞外液。LBW不同于FFM，LBW包含细胞膜上的脂肪、中枢神经系统和骨髓组织，而FFM则不包含此类组织。LBW所包含上述组织占总体重比例很小（男性大约3%，女性大约5%），在计算药物给药剂量用于评价身体构成比为目的的FFM和LBW，可互换 Pi-Sunyer FX. Obesity: criteria and classification. Proc Nutr Soc,2000,59 (4): 505-509.。临床上测量脂肪重量困难且无准确方法供临床使用，而测量FFM较容易，常使用生物电阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）和双能X线吸收法（dual-energy x-ray absorptiometry DXA），因而常用FFM测量替代肥胖患者的LBW。La Colla等发现，在病态肥胖患者中应用James公式计算LBW，应用瑞芬太尼靶控输注（TCI）时药代动力学参数存在偏差，应用Janmahasatian公式计算FFM，可避免瑞芬太尼TCI药代动力学参数偏差 La Colla L, Albertin A, La Colla G, et al. Predictive performance of the Minto remifentanil pharmacokinetic parameter set in morbidly obese patients ensuing from a new method for calculating lean body mass. Clin Pharmacokinet,2010,49(2): 131139.。2 静脉全麻药2.1 丙泊酚丙泊酚具有高脂溶性，血浆分布至外周组织快，增加肥胖患者表观分布容积，并延长其消除半衰期。给肥胖患者持续静脉输注丙泊酚，随着体重的增加，表观分布容积和清除率亦随之增加。Cortinez等 Cortinez LI, Anderson BJ, Penna A, et al. Influence of obesity on propofol pharmacokinetics: derivation of a pharmacokinetic model. Br J Anaesth,2010, 105(4): 448456.研究发现肥胖患者按TBW维持给药丙泊酚清除参数率优于FFM、LBW等，表明丙泊酚维持给药应按TBW给药。将丙泊酚用于肥胖儿童，Diepstraten等 Diepstraten J, Chidambaran V, Sadhasivam S, et al. Propofol clearance in morbidly obese children and adolescents: influence of age and body size. Clin Pharmacokinet ,2012,51(8):543-551.发现按TBW维持给药丙泊酚清除参数与肥胖成人相似，优于LBW、IBW。因而提示肥胖儿童维持麻醉亦应以TBW计算剂量。丙泊酚单次静脉注射用于全麻诱导，以LBW计算用药剂量较合适，病态肥胖患者以FFM计算丙泊酚全麻诱导剂量单次给药剂量，意识消失时间与正常体重相似 Ingrande J, Brodsky JB, Lemmens HJ. Lean body weight scalar for the anesthetic induction dose of propofol in morbidly obese subjects. Anesth Analg, 2011,113(1):57-62.。2.2 依托咪酯依托咪酯常用于全麻并血流动力学不稳定的患者，因依托咪酯具有肾上腺皮质抑制作用，其争议在于其是否增加危重病人住院死亡率或终末器官衰竭。依托咪酯在病态肥胖患者中的药代学与药效动力学参数尚未见报道。依托咪酯在正常体重中的全麻诱导剂量为0.2 mg /kg，因依托咪酯与丙泊酚药代动力学参数相似，临床推荐按LBW给药。2.3 右美托咪定右美托咪定是一种高选择性2受体激动剂，具有抗焦虑、镇痛、镇静作用，证实可用于病态肥胖患者。Tufanogullari等 Tufanogullari B, White PF, Peixoto MP, et al. Dexmedetomidine infusion during laparoscopic bariatric surgery: the effect on recovery outcome variables. Anesth Analg,2008,106(1):17411748.在腹腔镜手术中发现右美托咪定能减少肥胖患者围术期阿片类药物的用量，缩短在复苏室的停留时间，但不影响术后恢复质量与出院时间。在腹腔镜手术麻醉中开始以0.5gkg-1h-1持续泵注，给药时间大于10min，随后0.4gkg-1h-1维持，减少吸入麻醉药的用量，并降低血压、减慢心率。在腹腔镜手术中推荐以0.2gkg-1h-1维持给药心血管副作用最小。但目前尚无右美托咪定在病态肥胖患者中的药代和药效动力学研究报道。3 阿片类镇痛药根据美国麻醉医师协会(ASA)的数据库显示，肥胖或病态肥胖患者中48%的呼吸道不良事件继发于阿片类药物使用不当。病态肥胖者的心输出量增加及体重构成比的变化影响阿片类药物药代动力学特性，全麻术后上呼吸道梗阻与阿片类药物的应用有关，异常呼吸（包括中枢性睡眠呼吸暂停症、阻塞性睡眠呼吸暂停症、失调性呼吸并低氧血症等）亦与阿片类药物应用相关 Yue HJ, Guilleminault C. Opioid medication and sleep-disordered breathing. Med Clin North Am,2010,94(3): 435446.。在有阻塞性睡眠呼吸暂停症的患者中，瑞芬太尼可降低阻塞性呼吸暂停的次数，却显著增加中枢性呼吸暂停次数，阻塞性睡眠呼吸暂停症患者接受瑞芬太尼后，动脉血氧饱和度也显著降低 Bernards CM, Knowlton SL, Schmidt DF, et al. Respiratory and sleep effects of remifentanil in volunteers with moderate obstructive sleep apnea. Anesthesiology,2009,110(1): 4149.。由于肥胖患者存在心血管和呼吸功能紊乱，使其应用阿片类药物后更易致上呼吸道阻塞与呼吸抑制。3.1 芬太尼芬太尼在病态肥胖患者中的药代学与药动学模型已建立，模型种类虽较多，但均不能准确预测芬太尼的血药浓度，病态性肥胖患者心输出量的增加，降低芬太尼的血药浓度，其清除率与体重呈非线性增加，该清除率与一假定的药代动力学模型相关，而该模型与瘦体重高度相关 Shibutani K, Inchiosa MA Jr, Sawada K, Bairamian M. Pharmacokinetic mass of fentanyl for postoperative analgesia in lean and obese patients. Br J Anaesth,2005,95(3): 377383.，表明在病态肥胖患者中芬太尼应以瘦体重给药。3.2 舒芬太尼舒芬太尼是芬太尼的衍生物，肥胖患者增加此药表观分布容积，延长消除半衰期，正常体重人群的舒芬太尼药代动力学模型过高预测病态肥胖患者血浆浓度，随着BMI增加，病态肥胖患者血浆舒芬太尼浓度亦随之增加 Slepchenko G, Simon N, Goubaux B, et al. Performance of target-controlled sufentanil infusion in obese patients. Anesthesiology,2003,98(1): 6573.。3.3 阿芬太尼阿芬太尼为芬太尼的衍生物，阿芬太尼脂溶性低于芬太尼，表观分布容积亦小于芬太尼。病态肥胖患者心输出量的增加，降低阿芬太尼血浆浓度 Bjorkman S, Wada DR, Stanski DR. Application of physiologic models to predict the influence of changes in body composition and blood flows on the pharmacokinetics of fentanyl and alfentanil in patients. Anesthesiology, 1998,88(3): 657667.。理论上肥胖者应增加表观分布容积与延长消除半衰期，但肥胖对阿芬太尼药代和药效动力学影响的研究报道甚少。3.4 瑞芬太尼瑞芬太尼起效快，1min可达有效浓度，其代谢不受血浆胆碱酯酶与抗胆碱酯酶药物，肝、肾功能及年龄、体重、性别的影响。主要通过血浆和组织中非特异性酯酶水解代谢，大约95%的瑞芬太尼代谢后经尿排泄，主代谢物活性仅为瑞芬太尼的1/4600。肥胖患者按瘦体重与正常体重患者按总体重静脉输注瑞芬太尼，血药浓度大致相同 Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients. Anesthesiology,1998,89(3):562573.。肥胖者按TBW给药易致药物超量，增加心动过缓和低血压等副作用的风险，推荐以Janmahasatian公式计算的FFM，TCI瑞芬太尼14。4 肌肉松弛药4.1 泮库溴铵泮库溴铵为类固醇铵类非去极化长效肌松药，经肾脏排泄是本药消除的主要途径，呼吸性酸中毒可增强其肌松作用，病态肥胖患者较多合并CO2潴留，用药时须予以考虑。因肥胖患者细胞外液容积增加，较体形瘦的患者需更大剂量的泮库溴铵维持肌松。为避免肌松残余作用，泮库溴铵不推荐用于肥胖患者，若使用时建议以IBW作为给药标准，按0.1mg/kg作为全麻诱导剂量。4.2 维库溴铵维库溴铵是单季铵固醇类中效非去极化肌松药，主要依赖肝脏和胆汁消除，肥胖患者以TBW给药可显著延长肌松效应时间。与正常体重相比，维库溴铵在肥胖患者中药代动力学基本无差异。为了避免在肥胖患者肌松药剂量过大致肌松残余作用，推荐IBW为给药标准，按0.1mg/kg作为全麻诱导剂量 Schwartz AE, Matteo RS,