第三章-中药药动学

第三章中药药动学,PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC),DrugAdministration,DrugConcentrationinSystemicCirculation,DruginTissuesofDistribution,DrugMetabolismorExcreted,DrugConcentrationatSiteofAction,PharmacologicEffect,ClinicalResponse,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,Drugatabsorptionsite,Metabolites,Excreteddrug,Druginbody,用药后药物在体内量的变化曲线,1,DrugTransport,胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,Fick扩散律（FicksLawofDiffusion）,口服吸收,GItractfactorsaffectingabsorption,胃酸stomachAcid,微生物群microflora,蠕动度motility,消化酶digestiveenzymes,稀释dilution,一般规律,大分子、脂溶度低、口服难吸收药材中有的成分可能是前药难溶解难吸收影响因素众多,大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性,血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB),CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYPenzymes,CYP2D6,细胞色素P450单氧化酶系,单次给药,hrs,Plasmaconcentration,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,多次给药,第一节中药药动学研究现状,1963年大黄蒽醌衍生物的PK研究，带动中药有效成分经典药动学（C-T）的研究20世纪80年代使用生物效应法（毒理效应法与药理效应法）90年代提出中药复方PK，产生许多假设，如“证治动力学”、“辨证动力学”、“复方散弹”、“中药胃肠药动学”、“脾主药动学”等。,中药药效物质研究促进PK研究药物代谢酶(CYP450)研究细胞转运研究化学-PD-PK三维体系房室模型、Michaelis-Menten非线性模型等代谢物组学（metabonome）：是反应机体状况的分子集合，所有对机体健康影响的因素均可反映在代谢物组中，基因、环境、营养、药物(外源物)和时间(年龄)最终通过代谢物组对表达施加影响,第二节PharmacokineticsofChineseherbalingredientcomplex(PCHC),作为单一成分药代动力学研究，合成药、生物药、中药等研究模式及方法无大差异。中药的特殊性和复杂性使得研究难以进行，尤其是血药成分测定。主要是在复杂体系中反应单一的规律。,*成分测定：因并非所有成分都清楚可测而受到限制。*药效动力学：因受所选测试指标特异性、灵敏性制约未尽人意。药效反应毕竟是间接判断，影响结果准确性。个体差异，PCHC的药效多途径，多靶点作用问题。*如何在所选测试指标中反应出所测药物代谢规律和特点，存在概率问题。,ApproachtoQuestion1.PCHC能否进行研究？有多大理论和指导价值2.测试成份及其数量的选择与确定。测试多少个成分在多大程度上反映出所研究药物的动力学规律。其选取测试指标的原则是什么？3.在搞清每一成分困难的情况下，PCHC能否做？4.测1个成分和测n个成分有无区别？有何区别？*有效成分为1个，其它成分只是促进该成分的吸收或增强作用*多个成分都有作用，在体内代谢不同而使药效增强,Keyanddifficultpointforthisassay*理论上讲，一味药或多味药进入体内，有一个吸收代谢过程。这一过程直接影响到药物效应的发挥。但它在体内也必定受到各种因素的影响。*单一成分好做，测试指标易定。多个成分进入体内，不但存在着与机体相互影响，同时还有成分与成分间影响，以及成分之间与机体影响。*中药复方并非每一成分都能清楚。要在不清楚每一成分前提下，将这些成分药代基本反应出来。,Difficult：Howtofitallkindoflinesintoonelinestandingtheherbalcomplexmetabolicprocessinvivowithoutanyconsiderationofmetabolismdegradationaftertheherbintake,dCdt,=-kCn,CONCENTRATION,TIME,为保护动物，美国科研机构做药代时，将两个或多个单一化合物在同一动物体内进行。具有了复方药代某种特点。所不同的是：1.所做化合物清楚可测。2.彼此间尽可能不互相干扰。PCHC恰恰不具备这两点。它就是要在：(1)成分不完全清楚前提下，找出其代谢规律和特点(2)其彼此相互干扰、有些甚至是有机组成的前提下，尽可能找出各组成成分各自药代规律，进而总体上反应PCHC代谢规律和特点,StrategyofPCHC-优选法则1.Tomakebreakthroughonactiveingredients(以有效部位作为突破口)。有效部位如总黄酮、总皂苷、总生物碱等。*相对纯度较高，排除了其它干扰因素。*保留了中药复方某些特点。成分并没有完全穷尽。*以它作为突破口，积累经验和实例，PCHC研究的理论和方法学做准备。2.Studytheherbalkineticsinvivostepbystep(注意中药药代研究的阶段性)。第一阶段应主要研究所测药物原型的体内动力学过程。,3.CombinationofPKandPDtodothework(以PK-PD结合模式为主)PK和PD结合模式优点：*能尽可能完全反应该有效部位药代特点和规律。PK测已知成分，未知成分或虽已知但因其含量甚少，或因测试方法所限而不能检测成分，以PD来补充完善。*PD与PK结果相互拟合，更好地确定药效物质基础所在4.Principleofoptimization(选取成分的原则-优化法则)*首选活性成分，*含量高的成分（Marker)*如为中药复方，则首选主，辅药。*1-3个成分。,CBNinjection,Example1：CBNinjection(国家95、10.5攻关课题),*以葛根黄酮的主要成分葛根素和三七皂甙的主要成分人参皂甙Rg1为测试指标。*二者在体内代谢速率不完全相同。葛根素分布及消除速率较人参皂甙Rg1快。二者对脑血管及神经原均有较好药理活性，在代谢方面互补，保持有效浓度。*HPLC出现葛根素同系物(未知成分峰)。,FigureTime-concentrationcurvesofpuerarin(blackone)andginsenosideRg1(redone)afterCBNinjectioninrat,Fig.Peakareaintegralmeanofpurandunknown1,2,3.,FigureTime-relationbetweentheplasmaconcentrationofpuerarinandginsenosideRg1andinhibitionrateofplateletaggregation,FigureTherelationbetweenpuerarinandginsenosideRg1inplasmaandthecontentofMDAinbrainafterCBNinjection,FigureDistributionandexcretionofpuerarinafterivinjectionofCBN(100mg/kg)inrats,CBNinjection,Bloodcirculation,Liver0.3%,Kidney31.7%,Bile2.7%,Intestine,Stool8.9%,Urine34.7%,Outofbody,Ingredientconcentrationtestedinplasma,Example2CapsuleofYL2000,antifibrileherbalcomplex-Pharmacokineticsofbaicarine,berberineandosthole,andpharmacodynemicsofantifibrileeffectinrat,YL2000为具有解热作用的中药二类新药,主要由黄芩、黄连、独活等药的有效部位群组成。前期药理实验表明：该药对正常大鼠体温无明显影响，但对发热大鼠的体温有明显的抑制作用。该药有一定抗病毒、抗菌作用。该药有一定的抗炎镇痛作用。该药有一定的免疫促进作用。,黄芩苷与小檗碱的结果较相似，即黄芩苷和小檗碱在发热大鼠体内其吸收、消除、及达峰时间都较正常快，AUC(0-T)较正常小。蛇床子素在发热SD大鼠体内的消除、达峰时间都较正常慢，AUC(0-T)偏大。,Berberine,Baicalin,Osthol,Kinet